En el estreno de temporada, la secuela del accidente de coche después de la boda se deja ver. Mientras Haley está profundamente afectada por la intento de Nathan de rescatar a su tío Cooper y Rachel Gattina del accidente de coche, Brooke manifiesta a Lucas sus sentimientos verdaderos, y Peyton hace un descubrimiento alarmante. También, presionado por el pensamiento de que alguien conozca que él mató a su hermano, Dan asalta a Deb.

Brooke se enfrenta con el desfile de modas T.A.R.T. y a un nuevo novio. Rachel aparece en la portada de la revista de Maxim, causando el caos en Tree Hill High. Lucas descubre los acuerdos de Nathan con Daunte, y finalmente tiene que escoger entre Nathan y su amor por el baloncesto. Haley acepta un trabajo para cuidar a niños. Y el hermanastro de Peyton, Derek, fuerza a Peyton a enfrentarse a sus miedos más profundos.

Tras sus infartos, Lucas vuelve al colegio, esperando retomar su romance con Peyton. Haley descubre que Nathan fue el responsable de su accidente. Brooke y Rachel idean un plan para robar el próximo examen de cálculo. Dan afronta los cargos de asesinato. Y Deb se escapa de su centro de rehabilitación.

Haley se enfrenta a Brooke respecto al robo del test de cálculo. Mientra tanto, Lucas y Peyton están considerando llevar su relación al siguiente nivel. Peyton y Brooke aumentan su acercamiento. Y, en ausencia de Deb, Nathan da una fiesta en la casa de Scott, donde una cinta pornográfica del pasado de Nathan resurge.

Lucas descubre quién presenció el asesinato de su tío hace un año. Mientras tanto, la decisión de Peyton de no asistir al baile conlleva graves consecuencias. Nathan y Haley juran ser adolescentes románticos justo en el baile.

En el impactante final de la cuarta temporada, los licenciados de la escuela de Tree Hill High llegan a su fin con un momento agridulce. El mismo tiempo, tanto Karen como Haley se ponen de parto, mientas sus amados las apoyan. Brooke tiene una sorprendente reunión con alguien del pasado. Peyton lucha con el pensamiento de pasar el verano alejada de sus amigos.

Han pasado cuatro años y los chicos de Tree Hill salen de la universidad. Sus vidas han tomado rumbos muy diferentes. Lucas ha escrito y publicado un ibro, Brooke ha triunfado en la moda con su marca 'Clothes Over Bro's', Peyton lucha por abrirse un hueco en en la industria discográfica, y Nathan y Haley continúan juntos con su hijo James.

Este episodio nos cuenta lo que ocurrió tres años atrás. Lucas visita a Peyton en Los Ángeles con una oferta que cambiará la relación entre ambos para siempre. Brooke, presionada por Victoria, debe tomar una difícil decisión sobre el futuro de su línea de ropa. Whitey se preocupa al ver que Nathan pierde el control la noche en que el equipo de básquet se disputa el campeonato. Haley busca el equilibrio entre el estudio y la maternidad.

En el primer partido de la temporada de Los Ravens, Haley, Brooke, Peyton, Lindsey y Mia se quedan encerradas en la biblioteca de Tree Hill. La tensión aumenta cuando Peyton y Lindsey se enfrentan. Además, Haley se convierte en mentora de Mia, quien atraviesa la euforia y la fama. Mouth, a quien han encargado cubrir el partido en su primer trabajo oficial como reportero de televisión, necesita conseguir un reportaje. Mientras tanto, Lucas y Nathan sopesan las ventajas e inconvenientes de confesar ciertas indiscreciones a las mujeres que aman.

Lucas trata de reponerse después de ?sobrevivir? al plantón de Lindsey en el altar. Mientras tanto, Nathan y Haley sufren las consecuencias del secuestro de Jamie. Por otro lado, el pasado acosa a Brooke, quien considera la posibilidad de adoptar un hijo, y Peyton recibe la visita de un viejo amigo.

Lucas recibe devastadoras noticias, mientras el bebé de Brooke debe ser sometido a una cirugía de emergencia. Haley está indeciso, no tiene claro si debe o no grabar un nuevo álbum. Skills y Nathan deciden adoptar un juego arriesgado para salvar la temporada de los Raven, y Lucas deja atónita a Peyton con una sorprendente revelación...