Mikan Sakura è un'allegra e innocente bambina di 10 anni che vive in campagna con suo nonno. Mentre si prepara a salvare la sua scuola dalla demolizione, si ricorda di quando ha incontrato la sua migliore amica, Hotaru, un anno fa dopo che la ragazza si è trasferita al villaggio. Mentre le due litigano costantemente a causa delle loro personalità opposte, Mikan e Hotaru tengono profondamente l'una all'altra, vicine come sorelle. Mikan scopre che Hotaruu si sta trasferendo per andare in una scuola d'elite a Tokyo, cosa che sconvolge Mikan, ma si promettono di rimanere in contatto. Tuttavia, sei mesi passano con una sola lettera di Hotaru. Mikan viene a sapere che la scuola per cui Hotaru è partita si chiama Alice Academy, che accetta studenti con un'abilità unica chiamata "Alice" e tratta gli studenti come schiavi.

Narumi stende Natsume e porta i due bambini all'interno della scuola. Li lascia a parlare con la preside delle elementari. Misaki-sensei entra nella stanza, cercando Narumi, e parla con Mikan. Lei chiede di Natsume, e lui le dice che Natsume è considerato una persona pericolosa e dovrebbe essere punito per il suo tentativo di fuga, ma Narumi lo coprirà. Quando se ne va, Mikan viene improvvisamente trattenuta da Natsume, che minaccia di bruciarle i capelli se non gli dice chi è. Un altro ragazzo, Ruka, entra dalla finestra e si rivela essere il migliore amico di Natsume. Quando finalmente arrivano gli insegnanti, i ragazzi scappano, con Natsume che rivela la gonna di Mikan, per deriderla. Narumi la rallegra mostrandole la nuova uniforme e facendo entrare Hotaru. Le due migliori amiche condividono una felice riunione.

Mikan viene portata nella sua nuova classe B, che si rivela avere alcuni degli studenti più ribelli della scuola elementare. Hotaru chiede a Mikan di fingersi estranea, cosa che sorprende Mikan. La classe accetta Mikan con scetticismo perché non sa ancora quale sia la sua Alice, e si siede accanto a Natsume e Ruka, il che la sconvolge. Viene subito presa in antipatia dai suoi compagni di classe quando insulta Natsume. La accusano addirittura di aver ingannato la scuola, ma Natsume le propone un accordo: deve andare nel Bosco del Nord e sopravvivere ai suoi compiti, e se ci riesce, lui farà in modo che venga iscritta. Mikan accetta e porta con sé Hotaru e Linchou.

Mikan e i suoi amici entrano nel Bosco del Nord, dove incontrano Bear, che procede a picchiare Mikan. Mikan chiede loro di dirle di più su Natsume. Le dicono di stare lontana da lui perché è temuto da tutti e si dice che sia un assassino, ma questo rende Mikan più interessata a conoscerlo. Incontrano anche Piyo, un pulcino gigante. Quando Hotaru si rende conto che hanno bisogno di Ruka, che ha l'Animal Phermone Alice, lo ingannano per aiutarlo. Quando Natsume lo scopre, si arrabbia e cerca di costringerla a rivelare la sua Alice. Quando minaccia di fare del male a Hotaru e Linchou, Mikan si scaglia contro di lui e ferma le sue fiamme. Narumi mette al tappeto Natsume e rivela che la sua Alice è Nullification.

Mikan è ufficialmente iscritta all'accademia, ma Natsume le dice che si pentirà di essere venuta a scuola. I suoi compagni di classe hanno sentimenti contrastanti riguardo alla sua iscrizione. Sumire prende in giro Mikan perché non sa nulla dell'accademia e giura di rendere la sua vita miserabile. Di certo, coloro che non amano Mikan procedono a farle degli scherzi e questo fa sì che il suo severo insegnante, Jinno, dichiari un No-Star, bollandola come una piantagrane. Mikan viene così trasferita in una stanza in soffitta, con meno necessità, e le vengono affidati i lavori più difficili. Nonostante sia infelice, decide di fare del suo meglio, e questo fa sì che alcuni dei bulli rimangano impressionati dalla sua forza.

A Mikan vengono spiegate le cinque classi di tipo Alice: Latente, Tecnica, Somatica, Speciale e Pericolosa. Poiché l'Alice di Mikan è così rara, viene inserita nella classe di abilità speciale, nota per essere il tipo "buono a nulla". Viene a sapere che Nastume è un tipo con abilità pericolose. Mentre si reca al suo primo giorno con la classe, si imbatte in lui, e lui le ordina di stare zitta in modo che uno strano uomo non lo trovi. Vengono trovati da alcuni studenti della scuola media e scambiano Mikan per la ragazza di Natsume, e minacciano di farle del male, ma Natsume li respinge. Mikan viene salvata da un'altra studentessa delle medie di nome Tsubasa, che frequenta la classe delle abilità speciali. Per la prima volta dal suo arrivo, si sente accolta dalla sua classe speciale.

Mikan presenta Tsubasa a Hotaru e Linchou, e viene a sapere che va d'accordo con Bear perché il proprietario di Bear è il suo migliore amico. Mikan si confida con Tsubasa su quanto siano ostili e ribelli i suoi compagni di classe. Tsubasa le dice che non si comportano così solo per seguire Natsume ma perché vogliono semplicemente attenzione, e le suggerisce di fare qualcosa per intrattenerli se vuole essere loro amica. Mikan chiede ai suoi compagni di classe se vogliono giocare a dodgeball, ma quando la rifiutano, dice che sa che sanno che perderanno. Accettano di giocare ma ad un patto: se vincono, la squadra di Mikan sarà loro schiava, e se la squadra di Mikan vince, non ci sarà più bullismo. Poiché nella squadra di Natsume ci sono più ragazzi, la squadra di Mikan riesce ad andare avanti. Così, la squadra di Natsume inizia a barare.

Mikan scrive un'altra lettera a suo nonno, e Narumi promette di spedirla. Mentre ne sta parlando con i suoi amici, Natsume la interrompe e le dice che la scuola non avrebbe mai permesso contatti nel mondo esterno, e Narumi non ha mai spedito le sue lettere. All'inizio Mikan non gli crede, ma quando si rende conto che non ha mai ricevuto una lettera di risposta da suo nonno, cerca nell'ufficio di Narumi e trova le sue lettere. Narumi le dice che ha mentito sulle lettere per proteggerla, ma Mikan si rifiuta di ascoltarlo. Decide di scappare, ma viene quasi rapita e viene salvata da Narumi. Narsumi le promette che contatterà davvero suo nonno, e Mikan lo perdona, e gli chiede di permetterle di chiamarlo "nonno" ma dice che ha solo 20 anni quindi le suggerisce di chiamarlo "papà" poi si addormentano insieme.

Mikan incontra una replica robotica di se stessa che Hotaru ha costruito dopo essersi allontanata dal loro villaggio. L'ha fatto perché le mancava tanto Mikan e voleva avere qualcosa che le ricordasse di lei.

Mikan sente parlare di Central Town per la prima volta e vuole andarci. Jinno glielo permette, ma a condizione che Natsume la accompagni. Mikan incontra Yoichi, un ragazzino che è vicino a Natsume. Anche se Natsume si rifiuta di andare, Yoichi vuole farlo e finalmente accetta. Mikan, però, non ha abbastanza soldi per comprare dei souvenir, e decide che vuole davvero comprare delle deliziose caramelle che piacciono a Yoichi. Dopo diversi tentativi di guadagnare abbastanza soldi, riesce a comprarne un po'. Dà l'ultimo pezzo a Natsume come ringraziamento per essere venuta con lei.

Mikan si rende conto di avere poco controllo sulla sua Alice, e le viene offerta la possibilità di allenarla. Va a chiedere aiuto alla sua classe speciale, ma loro sono troppo occupati a preparare l'imminente Festival di Alice per aiutarla. Mikan inizia a pensare allo scopo delle Alice, e improvvisamente pensa a quanto sia pericolosa l'Alice di Natsume. Mikan è scioccata dal fatto che sta pensando a Natsume con preoccupazione per il suo benessere. Poi incontra Nodacchi, il suo insegnante di classe speciale che può viaggiare nel passato. Lui si offre di aiutarla a controllare la sua Alice chiedendole di impedirgli di viaggiare nel tempo. Quando lui la inganna facendole credere che non tornerà più, lei riesce a fermarlo con la sua Alice e impara a controllarla meglio.

L'accademia si sta preparando per il Festival di Alice. Mikan è eccitata e crede che tutti gli altri lo siano. Quando chiede a Natsume se lo è, lui le dice che alla classe pericolosa è vietato partecipare. Inoltre, la sua classe speciale non è contenta perché sono sempre votati come i meno popolari. Questo fa arrabbiare Mikan che stanno trascurando un evento così importante, e scappa via per schiarirsi le idee. Trova Natsume e parla con lui. Si pente di essersi arrabbiata con i suoi amici, e Natsume le suggerisce di parlare con loro ed è felice che lei sia in grado di litigare, considerando che è sempre amichevole. Mikan si sente meglio e parla con la sua classe, e decidono di usare un gioco RPG come tema del festival.

Natsume è stato ricoverato in ospedale perché malato, e Mikan, sollevata dal fatto che stia bene, gli chiede di accompagnarla al festival, cosa che lui rifiuta. Lei gli chiede allora di visitare almeno la partita della sua classe, cosa che lui accetta in silenzio. Nel frattempo, il preside invita Reo, una celebrità, ad esibirsi al concerto del festival. Tutti sono entusiasti di poterlo vedere, anche se Mikan non ha mai sentito parlare di lui. Lei cerca di aiutare i suoi amici ad avere la possibilità di incontrarlo, ma il loro piano va storto quando il loro tentativo fa dire a Reo che è ferito. All'ospedale, Mikan e Sumire cercano di vedere Reo, e lo vedono aggredire e rapire Natsume. Le due ragazze si precipitano rapidamente fuori dall'accademia per salvarlo.

Le ragazze scappano dalla scuola e seguono Reo dopo aver rapito Natsume. Tuttavia, anche loro vengono stordite e rapite dagli uomini di Reo. Vengono portate in un magazzino e legate in modo che non possano scappare. Nel frattempo, gli insegnanti scoprono che i tre sono scomparsi, e Hotaru dice loro che Reo ha rapito Natsume e le ragazze hanno cercato di salvarlo. Le ragazze si svegliano e cercano di slegarsi, ma fingono di dormire mentre ascoltano Reo parlare di come Natsume ha bruciato il suo villaggio d'infanzia a 8 anni ed è stato messo in accademia. Reo progetta di far unire Natsume a Z, il nemico della scuola, come spia. Natsume si sveglia e si rende conto della situazione, mentre Narumi si mette in contatto con loro attraverso i trasmettitori di Hotaru. Reo li cattura e cerca di convincere Natsume ad unirsi a Z, ma Mikan lo spinge via. Reo si rende conto che Mikan non è influenzata dalla sua Alice e dice che assomiglia a "quella persona".

Capendo che Natsume ha intenzione di uccidersi per sconfiggere Reo e salvarli, Mikan corre indietro al magazzino mentre Sumire viene catturata da un ufficiale. Mikan riesce a fermare Natsume appena in tempo e gli chiede se vuole davvero morire. Lui le chiede perché è tornata, e lei risponde che non potrebbe mai lasciarlo perché è il suo compagno. Riesce a distrarre Reo e le sue guardie del corpo mentre cerca di fuggire con Natsume. Cadono giù per una rampa di scale e Natsume le ordina di andarsene. Lei si rifiuta e spiega che, anche se non capisce quali siano i suoi problemi, non potrà mai lasciarlo indietro e vuole che loro due tornino all'accademia insieme. Alla fine raggiungono un compromesso. Mikan cerca di proteggere Natsume, ma viene ferita. Natsume è arrabbiato perché Mikan è ferita e dà fuoco al magazzino.

Mikan è diventata un po' più accettata dai suoi compagni di classe per aver salvato Natsume, anche se lui continua a ignorarla. La sua classe di abilità speciali apre il loro gioco RPG, e dopo un lungo periodo di rifiuto, diventa popolare. Natsume ci arriva perché ha sentito che Ruka stava giocando, e insulta la tenuta di Mikan. Vedere Tsubasa che consola Mikan fa ingelosire Natsume che accetta di giocare a condizione che Tsubasa sia la sua schiava. Natsume riesce a vincere facilmente i turni di gioco, compreso Tsubasa, prima di arrivare all'ultimo turno, che è Mikan. Deve catturarla senza toccarla e, dopo qualche difficoltà, finge di essere malato per farla avvicinare abbastanza da poterla catturare.

Mikan è costretta ad essere la schiava di Natsume e Ruka per tutto il festival. Quando esplorano l'area della classe tecnica, vede Hotaru e fugge dai ragazzi per stare con lei. Poco dopo, Mikan incontra uno studente delle superiori, Subaru, che ha l'Helaing Alice, e si rivela essere il fratello maggiore di Hotaru, un fatto che nemmeno Mikan sapeva. In una conversazione privata, Subaru rivela che questa è la prima volta che la vede perché è stato mandato all'accademia prima che lei nascesse. Hotaru dice che la sua partenza è stata molto dura per i loro genitori ed è per questo che si sono costantemente spostati con lei per evitare di essere presi dall'accademia. Anche se sono ostili l'uno verso l'altro, sembra che i due fratelli tengano profondamente l'uno all'altro. Sebbene sia irritata con Hotaru per non averle detto di questo segreto, è commossa dalla devozione di Hotaru verso la sua famiglia.

Mentre continuano ad esplorare il festival, Mikan, Natsume e Ruka si imbattono nell'area della classe Laten, che sembra più divertente. Linchou li invita a visitare la Casa Stregata di cui è responsabile. Anche se nega di avere paura perché è cresciuta in campagna, Mikan ha una paura mortale dei fantasmi e del buio, e spesso si aggrappa a Ruka, cosa che fa ingelosire Natsume. In un incidente, Jinno, che è stato trascinato da Sumire, si spaventa e provoca un blackout. Questo fa sì che Mikan e Natsume siano separati da Ruka, e intrappolati in una piccola stanza. Natsume arriva addirittura a salvare Mikan dalle ferite dopo che lei sviene per lo shock.

Per l'ultima notte dell'Alice Festival, ci sarà l'ultimo ballo. A Natsume e Ruka viene chiesto da numerose ragazze di essere i loro accompagnatori, ma i ragazzi li rifiutano. Mikan si accontenta di andare con le sue amiche piuttosto che con un ragazzo. Secondo le voci, durante il ballo finale, i due partner saranno anime gemelle per sempre. Mikan è sorpresa di scoprire che Yura ha un ragazzo e Anna e Nonoka hanno una cotta per Misaki. Mikan crede di essere troppo giovane per amare un ragazzo, e non capisce nulla di appuntamenti. Natsume fa ballare Ruka con Mikan, che poi balla con altre persone prima di andare a cercare Natsume, che si è ritirato dalla festa. Mikan lo invita a ballare con lei, cosa che lui rifiuta perché non deve essere contaminata dalla sua oscurità. Lui cerca allora di costringerla ad andarsene, ma quando lei si lamenta che lui non l'ha mai chiamata per nome, lo fa, il che fa battere il cuore di Mikan.

E' il momento degli esami del semestre e Mikan è preoccupata perché va malissimo nei test. I suoi amici si offrono di aiutarla a studiare, soprattutto dopo aver saputo che lo studente che ottiene i risultati più alti riceve una visita di una settimana con la sua famiglia. Il desiderio di Mikan di studiare al meglio ispira Natsume e i suoi amici a studiare duramente, anche se Natsume dice di essere troppo intelligente per studiare e di ottenere sempre i punteggi migliori. Sumire si sente sola per il fatto che Natsume ultimamente sta dando molte attenzioni a Mikan, e Mikan la aiuta a studiare per il test di cucina della ragazza. Il giorno dei test, tutto va bene, fino a quando Natsume riconosce Persona travestita da supplente. Persona dice a Natsume che ha notato che Natsume si è rammollito ultimamente e lo avverte di non avvicinarsi a nessuno.

Mikan incontra il proprietario di Bear, Kaname, che deve creare delle anime per le bambole che produce. Mikan lo prende subito in simpatia. Mikan è preoccupata dal fatto che Natsume la evita ultimamente, ma cerca di non lasciare che la cosa la disturbi. Viene rivelato che Kaname costruisce bambole perché è cresciuto senza amici. Viene anche rivelato che soffre di una malattia fisica simile a quella di Natsume, ed è spesso ricoverato in ospedale. La vicinanza di Kaname con Bear ispira Mikan a fare uno sforzo maggiore per fare amicizia con Bear, anche se lui la rifiuta ancora.

L'Accademia Alice ospita un circo per gli studenti. Reo è travestito da artista del circo ed è ancora determinato a far entrare Natsume in Z, così decide di mettere Ruka contro l'accademia.

Reo decide di mettere Ruka contro l'accademia convincendolo che l'accademia sta abusando dell'uso di Alice di Natsume, e che Narumi sta mentendo al riguardo. Ruka ci crede, conoscendo le missioni segrete di Natsume e la sua cattiva salute. Ruka dice a Mikan e agli altri che l'accademia sta abusando di Natsume ed è responsabile delle sue condizioni di salute. Mikan crede che Natsume sia stato maltrattato, ma non può credere che Narumi stia mentendo su questo. Cercano di proteggere Natsume dall'essere portato in altre missioni, ma la sua salute in declino li costringe a portarlo in ospedale. Tuttavia, Persona va a prendere Natsume per un'altra missione. Mikan ora crede che Narumi abbia mentito su tutto e rifiuta le sue spiegazioni.

Per vendicarsi di quello che la scuola ha fatto a Natsume, Ruka usa la sua alice per far sì che gli animali provochino il caos nell'accademia. Mikan e gli altri cercano di impedirgli di fare del male a qualcuno, ma lui si rifiuta di ascoltare ed è determinato a ottenere giustizia per il suo migliore amico. Quando sembra che Ruka possa mettersi contro i suoi stessi amici, Natsume appare improvvisamente e lo fa ragionare. Natsume dice a Ruka che nessuno tranne lui ha il controllo sulla sua Alice. Con questo, Ruka finalmente si calma e la pace viene ripristinata. Sconfitto, Reo viene affrontato da Narumi, che chiede di sapere perché si era rivolto a Z. Reo rivela che è arrabbiato con Narumi per rimanere con l'accademia sapendo cosa fa ai suoi studenti. Narumi esprime perdono per Reo, a sua volta, fa lo stesso.

È primavera ed è il momento del diploma. Mikan viene a sapere che non ha superato gli esami del semestre e dovrà rifarli. Viene anche a sapere che Hotaru ha intenzione di iscriversi a un progetto all'estero per un anno, il che preoccupa Mikan per il fatto di essere di nuovo separata dalla sua amica. Al diploma, Natsume nota le sue preoccupazioni e le parla. Lei gli chiede come si sentirebbe se Ruka decidesse di trasferirsi, e lui risponde che lo lascerebbe fare perché sarebbe una sua decisione. Con questo in mente, Mikan decide di non seguire più Hotaru e di lasciarle fare le sue scelte. Tuttavia, i suoi amici e compagni di classe vedono che lei ha ancora il cuore spezzato e decidono che i due devono dirsi addio. Mentre Mikan sta facendo i suoi esami finali, riescono a prendere tempo con Hotaru abbastanza da convincere Mikan a dirle addio.