Michael dice a Sucre che è impossibile proseguire nel piano a causa della presenza costante delle guardie. Su suggerimento del compagno di cella, Michael provoca una rivolta dei detenuti privandoli dell'aria condizionata per far scattare così l'isolamento dell'intera ala. La rivolta però non riesce ad essere controllata dalle guardie e ciò mette in pericolo molte vite, tra cui quella della dottoressa Tancredi che viene assalita da un gruppo di detenuti ricoverati in infermeria. Nel frattempo, i Servizi Segreti, su ordine della misteriosa donna bionda, lavorano affinché Lincoln venga ucciso prima del giorno dell'esecuzione. Nick si presenta da Lincoln con una nuova traccia e Veronica è costretta a riporre di nuovo fiducia in lui. I due quindi si recano a Washington per sapere chi c'è dietro la telefonata che testimoniava la presenza di Lincoln nel parcheggio al momento della morte di Steadman. Michael, usando una copia dell'immagine del diavolo che ha tatuata su un braccio, inizia a rompere il muro che porta alle vecchie fogne; Sucre, sebbene timoroso, partecipa allo scavo. Durante la rivolta, T-Bag sequestra Bob, una nuova guardia, e durante la lotta con l'uomo scopre per caso il buco dietro il lavandino della cella numero 40. Prima che possa urlare a tutti la sua scoperta, interviene Abruzzi che lo zittisce; T-Bag però pretende di far parte dell'evasione pena la rivelazione di quel che ha visto. Michael scopre che Sara è in pericolo e, attraverso il tetto, entra nel condotto dell'aria per salvarla. Lincoln vuole accertarsi che Michael stia bene e segue un detenuto che gli offre un percorso alternativo.

Mentre prosegue la rivolta dei detenuti, Abruzzi e Sucre scavano assieme per rompere il muro che porta alle vecchie fogne. Michael intanto corre lungo i condotti dell'aria per arrivare dalla dottoressa Tancredi e salvarla. Il Governatore viene a sapere che la figlia è in pericolo e minaccia ritorsioni contro Pope. Bellick invece ne approfitta per mettere in cattiva luce il direttore e fare "bella figura". Turk cerca di uccidere Lincoln ma l'uomo riesce a difendersi e, involontariamente, schivando un colpo, ad ucciderlo non scoprendo così da chi era stato mandato. Intanto Veronica e Nick scoprono che la telefonata che ha incastrato Lincon è stata fatta da una cabina pubblica situata davanti l'ex-sede della Ecofield, la compagnia di Terrence Steadman. Immediatamente i due vengono minacciati di morte dai Servizi Segreti. Michael finalmente arriva da Sara e tenta di condurla in salvo: tra i due cresce la confidenza. Per giustificare la conoscenza di quei condotti, Michael spiega alla dottoressa che uno degli incarichi delle P.I. è stato quello di pulirli dalle muffe tossiche. Ormai vicini all'uscita, Sara si rende conto che la vita di Michael è in pericolo: il mirino laser del fucile di un cecchino delle forze speciali sta infatti puntando al suo petto. Con una mossa veloce Michael riesce però a portare Sara in salvo e ad evitare lui stesso di essere colpito. Tornato nella propria cella, ordina di non uccidere Bob, ma poco dopo T-Bag decide di fare a modo suo. Finalmente Lincoln trova il fratello sano e salvo e i due si abbracciano. La dottoressa chiede ad un impiegato del carcere circa gli incarichi delle P.I. e le viene assicurato che ai detenuti non è mai stata permessa la pulizia di quei condotti.