마이클이 갇힌 파나마의 교도소 소나는 루체로라는 일인이 지배하는 무법천지다. 링컨은 미국 영사관에 연락하여 마이클을 다른 곳으로 이감시키기로 약속을 받지만, 그 전에 마이클은 결투에 휘말려 위기를 맞는다. LJ를 만나러 나간 링컨은 LJ와 새라가 납치당해 목숨을 위협받고 있음을 알게 된다.

벨릭에게서 휘슬러가 하수구에 숨어 있다는 정보를 알아낸 마이클은 가까스로 휘슬러를 찾아내지만, 휘슬러를 죽이면 소나를 나갈 수 있다는 생각에 마혼을 비롯한 여러 재소자들이 수색에 나선다. 한편 감옥에 물이 떨어지면서 반란이 일어나려는 찰나, 마이클은 파이프를 폭파시켜서 물이 뿜어져 나오게 한다.

LJ와 새라가 컴퍼니의 인질로 붙잡힌 걸 알게 된 스코필드는 충격에 휩싸인다. 새라는 사진으로 자신들이 어디에 붙잡혀 있는지 장소를 알려 주지만 스코필드가 알아차리기에는 정보가 너무 부족하다. 스코필드는 링컨에게 새라와 통화시켜 줄 것을 요청하지만 교도소 안의 전화기는 루체로의 휴대 전화가 유일하다.

소나 교도소를 둘러싼 철책에는 전기가 흐르지 않는다는 사실을 알게 된 스코필드. 그러나 교도소를 둘러 싼 무장 군인들로 인해 탈옥은 요원하기만 하다. 한편, 교도소에 갑자기 정전이 발생하여 전화가 끊기게 되자 루체로는 스코필드에게 다시 한 번 도움을 요청하고 스코필드는 전기 배선을 고치는 일에 착수한다.

탈출을 앞둔 마이클과 휘슬러는 무인지대를 건너려면 한낮에 탈출하는 수밖에 없다는 것을 알게 되고, 감시탑 보초 두 명의 약점을 잡아내기 위해 관찰을 계속한다. 보초들을 관찰하던 쌍안경이 보초에게 목격되면서 마이클은 죽음의 위기를 맞지만 휘슬러가 나섬으로써 위기를 모면한다.

소나에 새로 들어온 티그는 예전에 니스에서 본 휘슬러를 기억해내지만, 휘슬러는 구면임을 부정한다. 갑자기 티그가 칼에 찔린 채 시체로 발견되자, 루체로는 진범을 색출하기 위해 목격자를 추궁하고, 결국 휘슬러가 용의자로 잡혀 가게 된다. 한편 마이클의 의심을 사던 마혼은 소나를 나가기로 결정한다.

스코필드는 휘슬러와 결투를 벌이는 걸로 수감자들의 주의를 돌린 후 탈출을 감행한다. 하지만 탈옥은 실패로 돌아가게 되고 그 둘은 한 명만 살아남을 수 있는 대결을 벌이게 된다. 한편, 설린즈와의 거래를 통해 소나를 나오게 된 마혼은 설린즈가 약속을 지키지 않자 격분하고 옛 동료 랭까지 의심한다.

첫번째 탈옥 시도가 실패로 돌아가자, 컴퍼니는 조급해진다. 정체를 알 수 없는 수잔의 상사가 등장해 수잔에게 정면 돌파를 지시하고, 4일간의 말미를 얻었다고 생각한 스코필드 형제는 또 다른 탈출구를 찾기 시작한다. 수잔은 휘슬러와 접촉해 스코필드를 없애고 탈출 계획에 동참하라고 협박한다.

탈출에 실패한 마이클은 교도소 앞 허허벌판에 설치된 일명 '닭장'에 갇혀 한낮의 뜨거운 열기에 시달리는 고문을 받게 된다. 위기를 모면하기 위해 마이클은 자발라 장군에게 탈출 계획의 전모와 LJ의 납치 사실, 그리고 휘슬러의 존재에 대해 실토한다. 불려온 휘슬러는 수잔의 실명, 즉 그레첸 모건이라는 이름을 밝힌다.

닭장에서 살아 돌아온 마이클은 지하 터널을 뚫는 작업에 박차를 가한다. 새미 일당이 무력으로 루체로를 몰아내고 소나를 접수하자 티백은 벨릭에게 새미를 처치하면 탈출에 합류시켜 주겠다고 제안한다. 하지만 속임수를 쓰지 못한 벨릭이 새미와의 결투에서 죽음을 눈앞에 둔 찰나, 새미는 스코필드가 지하에 있다는 얘기를 듣는다.

24시간 안으로 터널을 뚫어야 하는 스코필드 일행에게 엎친 데 덮친 격으로 비까지 내려 지반이 약해져 터널이 붕괴될 위험에 처한다. 어쩔 수 없이 스코필드는 12시간 후 탈출하기로 하고 감옥의 주 전원을 차단하는 계획을 실행한다. 한편, 수잔은 소피아를 납치해 휘슬러를 협박하며 좌표를 찾아 낼 것을 압박한다.

마지막 탈옥 시도를 하는 스코필드와 일행들. 전기가 끊어진 동안 탈출을 시도하면서 스코필드는 의도적으로 루체로 일행이 발각되게 만든다. 루체로와 티백, 벨릭이 군인들에게 잡힌 틈을 타 스코필드 일행은 탈옥을 감행한다. 감옥을 빠져나온 스코필드 일행은 링컨과 해변에서 만나 바다 밑으로 탈주를 계속한다.

LJ와 소피아, 휘슬러를 서로 맞바꾸기로 한 마이클 일행과 수잔은 고고학 박물관에서 인질 교환을 한 후, 경보 장치를 울려 무사히 그곳을 빠져나가지만, 소피아는 휘슬러의 실체를 알게 되고 건물 밖에서의 총격으로 총상까지 입는다. 한편 티백은 부상 당한 루체로를 속여 거금 5만 달러를 챙긴 뒤 루체로를 살해한다.