全盲のFBI（米連邦捜査局）捜査官・皆実広見（福山雅治）は、どんな難事件も必ず最後に解決させることから“ラストマン”と呼ばれていた。日本の警察庁とFBIの連携強化を目的に、期間限定で日本にやって来た。そして、皆実のアテンドを命じられたのが、警察庁人材交流企画室の室長・護道心太朗（大泉洋）。誰よりも悪を憎み、犯人検挙のためには手段をいとわない刑事である。2人の出会いは最悪だった。警察庁次長で心太朗の兄が待つ皆実の歓迎式典会場まで、皆実をアテンドするのが心太朗の最初の任務。だが、その皆実が機内で暴行して、連行されていることを知らされる。心太朗が急いで皆実を迎えに行った先は蕎麦店だった。焦る心太朗をよそに、心を見透かしているかのような余裕を見せる皆実。挙げ句の果てに、式典では「世間を賑わせている無差別連続爆破事件の犯人を逮捕してみせる」と勝手に宣言する。こうして、心太朗は皆実の身勝手な捜査に巻き込まれていくことに。その事件は、捜査一課の佐久良円花（吉田羊）率いる佐久良班も追っかけていた事件で、心太朗は捜査一課からも批判の的になる。加えて、皆実は捜査一課の見立てを真っ向から批判し、さらなる軋轢を生む。そんな中、新たな爆発事件がー！皆実は心太朗と共に臨場し捜査に向かう。そこで、浮かび上がる事件の真実とはー！？無敵な凸凹コンビが難事件に挑むだけではなく、その先には誰もが予想できない数奇な運命が待ち受けていたー。新時代の痛快バディドラマがいま、開幕！

皆実（福山雅治）は着任早々、吾妻（今田美桜）を勝手に人材交流企画室の新メンバーとして迎え入れた。心太朗（大泉洋）はそんな皆実の勝手な行動が面白くない。そんな中、東京郊外の河川敷で女性の絞殺体が発見された。先に駆けつけた佐久良（吉田羊）班にまじり、遺体を検死して死亡推定時刻や死因を見事に推測してみせる皆実。一方、心太朗は遺体の状況や匂いからかつて自分が担当した殺人事件と酷似していることに気づく。その事件は12年前に起きた。医師の青柳（浜田信也）が患者の女性を絞殺死させたのだ。当時、心太朗は強引な手段を使いつつ、青柳を逮捕して自供させた。すでに青柳は出所し、ジャーナリストの新城（アキラ100％）の元に身を寄せているという。皆実と心太朗が新城の家を訪ねると、青柳は12年前の事件が冤罪だったと主張。さらに、心太朗の衝撃の秘密を暴露する。 その秘密が明かされたことで、心太朗は12年前の事件が誤認逮捕で被疑者の可能性すら疑われるようになる。

心太朗（大泉洋）とのバディで事件を立て続けに解決に導いた皆実（福山雅治）が、捜査一課に正式配属となった。これで事件に心置きなく関われると喜ぶ皆実を尻目に佐久良（吉田羊）は、今まで以上に捜査に邁進する。そんな折、お騒がせ俳優の本条海斗が殺害される事件が起こる。第一発見者は大物俳優の羽鳥潤（石黒賢）。実は、皆実は羽鳥が出演する刑事ドラマの大ファン。早速、心太朗と共に彼の仕事場へ。そこで室内をくまなくチェックする皆実の様子に気づいた心太朗だが、皆実は何を見つけたか心太朗に教えない。バディは、言わずとも伝わるものだとして、皆実は心太朗の捜査能力を試していた。そんな皆実の態度に発奮した心太朗は捜査に本腰を乗り出す。一方、捜査一課の泉（永瀬廉）は、佐久良とともに捜査していく中で、羽鳥とドラマで共演中の女優・篠塚真菜（山下リオ）と本条にある関係があったことを突き止める。そして事件は予想外の展開を迎えていく。はたして、犯人は誰なのか。そして、その目的とは！？

ジョギング中の皆実（福山雅治）と吾妻（今田美桜）は突然倒れ込んだ男性と遭遇。その後、病院でその男性の死亡が確認される。外傷はなく事故死と見られていたが、皆実は違和感を覚え、病理検査を依頼し、死因が毒物によるものだと判明。さらに遺体の手には謎の紋章が刻印されていた。心太朗（大泉洋）の調べで同様の犠牲者が3人いることがわかり、全員に共通していたのが国家規模の事件に絡む要人だということだった。公安・捜査二課とも連携した大掛かりな捜査が始まる。一方、皆実たちは、被害者の妻に話を聞きにいく。そんな中、泉（永瀬廉）が、吾妻を事件から外すように皆実にお願いしてくる。その理由は、吾妻がずっと心に傷を抱え続けている過去のある事件によるもので…

インフルエンサーを狙った空き巣や強盗被害が各地で相次ぎ、皆実（福山雅治）は京吾（上川隆也）に、警察庁からのトップダウンで管轄をまたいだ捜査の協力態勢をとるように依頼する。その矢先に人気料理系インフルエンサーのナオン（わたなべ麻衣）が自宅で殺害される事件が発生。皆実と心太朗（大泉洋）が現場に行くと遺体はすでに運び出され、テーブルには華やかな料理が並んでいた。その料理に皆実は小さな違和感を覚える。皆実と心太朗はナオンが所属しているマネジメント事務所を訪れ、ほかの料理系インフルエンサーにも話を聞くことに。しかし、皆実は料理に舌鼓を打つだけで、なかなか捜査の進展が見えないことに心太朗は焦りを感じる。そんな中、同じ事務所所属で人気料理系インフルエンサーの青嶌（高梨臨）が暴行を受けてしまう。

護道家の別荘で清二（寺尾聰）の誕生日パーティーが開かれた。皆実（福山雅治）も心太朗（大泉洋）とともに招かれるが、心太朗は護道家の輪に入ろうとしない。そのパーティーの最中、東京郊外の別荘で立てこもり事件が発生する。犯人は別荘の所有者で、警備会社社長の菊知（髙嶋政宏）。菊知は自分の妻と娘を人質にして、現金10億円を要求する。皆実は交渉役に名乗り出て、心太朗は菊知の指示で10億円を調達することになった秘書を追うことに。人質となった犯人の妻が怪我をしていることを知った皆実は周囲の制止を振り切り、単身で別荘に乗り込む。そこで、自分が妻の代わりに人質になることを提案する。そんな中、清二と京吾（上川隆也）があることを画策していた…。

皆実（福山雅治）は心太朗（大泉洋）を伴い、両親の墓参りをしていた。同じ頃、ふ頭で白骨化した老人の遺体が発見され、佐久良（吉田羊）班が臨場する。遺体は3年前から行方不明の資産家の老人。そして、容疑者として浮上したのが、40歳差の妻・葛西亜理紗だった。しかも、彼女は以前も歳の離れた男性と結婚しており、離婚後に相手男性は失踪していた。加えて、亜理紗はアメリカの大使館からスパイの可能性があると疑われていた。さっそく皆実たちは亜理紗に事情を聞きに行くが、そこで皆実は予想外な反応をする。亜理紗に好意を持ってしまうのだ。そして「彼女は犯人ではない」と断言する。はたして、事件を解決に導くことはできるのか──？

皆実（福山雅治）がアテンド役として心太朗（大泉洋）を指名したのは、刑務所にいる心太朗の実父・鎌田（津田健次郎）に会うためだった…。兄の京吾（上川隆也）を問い詰めた心太朗は、それを自分だけ知らされていなかったことに傷つき、人材交流企画室室長の任を降りる。皆実とのバディは解消だ。代わりに担当になったのは佐久良（吉田羊）。しかし、心太朗とのことを聞いた佐久良班は皆実と距離を置いていた。そんな中、ただ1人、協力を申し出た吾妻（今田美桜)と皆実は、41年前の事件で第一発見者だった元捜査一課長に会いに行くことに。ところがその途中、2人はバスジャックに遭遇し、突然発砲した犯人から吾妻をかばった皆実が撃たれてしまう。犯人は清水拓海（京本大我）と名乗り、なぜか乗客たちにSNSで事件を拡散するよう指示を出す。吾妻は隙を狙って心太朗に助けを求めるが…。

皆実（福山雅治）と心太朗（大泉洋）は41年ぶりに心太朗の実父・鎌田（津田健次郎）に会いに刑務所へ行くが、重篤で面会は叶わなかった。41年前の事件の真相を知っている鎌田が余命わずかで、タイムリミットが迫っていた。泉（永瀬廉）と吾妻（今田美桜）も捜査の協力を申し出る。一方、政界のドン・弓塚（石橋蓮司）は、事件が掘り起こされることを娘婿の京吾（上川隆也）から聞いて･･･。そんな中、41年前の事件の第一発見者である元捜査一課長・山藤（金田明夫）が御殿場から上京する。山藤は心太朗や佐久良（吉田羊）も信頼する先輩だが、事件について語る口調に皆実たちは違和感を覚える。皆実、心太朗、泉、吾妻の執念の捜査が始まる！複雑に入り組んだ過去を解き明かそうとしていく中で、捜査を阻止しようとする魔の手が襲いかかり…！？

泉（永瀬廉）が元捜査一課長の山藤（金田明夫）に刺され、予断を許さない状況に。佐久良班と皆実（福山雅治）たちは真相を明らかにすべく動くが、その矢先に警察上層部から事件の調査をストップするよう指示が出る。しかし、佐久良（吉田羊）たちはその判断に納得がいかず、捜査を続行。弓塚（石橋蓮司）を黒幕と考えて捜査を続け、事件には暴力団の関与があったことを突き止める。一方、皆実と心太朗（大泉洋）は、心太朗の実父・鎌田（津田健次郎）を調べていく中である衝撃的な事実にたどり着く。それこそが、まさに事件の真相を明るみに出す一つのカギとなっていく。そして、皆実たちの捜査に不穏な動きを見せる清二（寺尾聰）と京吾（上川隆也）。そんな中、鎌田が重体で病院に搬送される。