Per aiutare la sua conquista del Giappone, lo spietato signore Daigo Kagemitsu si offre di sacrificare il figlio che sta per nascere a 48 demoni. I demoni accettano e il giorno dopo il bambino nasce con diversi arti mancanti e viene spietatamente gettato in un fiume.

Quindici anni dopo, un ragazzo testardo di nome Dororo lotta per sopravvivere contro la fame e i samurai oppressivi per le strade di un villaggio impoverito e devastato dalla guerra. Dopo aver fatto arrabbiare un gruppo di teppisti, Dororo viene attaccato da loro, ma un uomo misterioso li interrompe, affermando di sentire gli spiriti nelle vicinanze. Abbastanza sicuro, un mostro emerge dal fiume, e l'uomo quindi rimuove le sue braccia protesiche, rivelando le lame nascoste sotto, con le quali uccide il mostro prima di andarsene.