Sydney und Vaughn geben sich als Ehepaar aus, das mit Waffen handelt. So wollen sie an eine höchst gefährliche Bombe gelangen, deren Detonation eine Katastrophe bedeuten würde. Doch bei ihrer Suche stoßen die beiden auf jede Menge Hindernisse.

Sydney in Lebensgefahr: Nachdem ihre Mission in Cuba gescheitert ist, wird sie überwältigt und lebendig in einem luftdichten Sarg begraben. Marshall ist der einzige, der sie noch retten könnte. Zur selben Zeit hat Dixon in Los Angeles alle Hände voll zu tun. Ein unbekannter, hoch gefährlicher Erreger breitet sich in den Räumen der APO aus.

Sydney und Rachel reisen erneut nach Prag und suchen in den Ruinen des ehemaligen Büros von „The Shed“ nach Deans Computer. Mit dessen Hilfe wollen sie die Bankverbindung des Verräters knacken und seine Konten leer räumen. Doch Dean entdeckt schneller als gedacht, dass Rachel nicht tot ist. Dadurch geraten die beiden Frauen in große Gefahr.

Nach der Geburt ihres Kindes beschließt Sydney, eine Pause als Agentin einzulegen. Da gelingt Anna Espinosa mit der Hilfe von Kelly Peyton die Flucht aus dem Gefängnis. Anna erkennt sofort, dass sie Sydney über deren Freunde aus der Reserve locken kann und entführt Will. Natürlich setzt die Agentin alle Hebel in Bewegung, um ihren Freund zu retten.

Die APO wurde zerstört. Jetzt müssen Sydney und Jack unter allen Umständen verhindern, dass Irina und Sloane ihren tödlichen Plan in die Tat umsetzen und Rambaldis Prophezeiung erfüllen.