Deux ans après les terribles conséquences de l'épisode "La Chute du Reichenbach", le Docteur John Watson a continué sa vie. De nouveaux horizons, une nouvelle romance et la possibilité d'un futur domestique réconfortant. Mais lorsque Londres est sous la menace d'une énorme attaque terroriste, Sherlock Holmes se doit de sortir de la tombe avec la théatralité qui le caractérise.

C'est ce que son meilleur ami voulait le plus au monde, mais pour John Watson, l'affaire prend des allures de mise en garde contre ses voeux. Et si Sherlock pense que rien n'aura changé, il va au devant d'une grosse surprise...

Sherlock doit révéler son plus grand défi: prononcer un discours en tant que garçon d'honneur de John Watson. Mais un mystérieux danger rôde autour de la réception de mariage et Sherlock comprend qu'un invité est la cible d'un tueur.

Victime d'un chantage, Lady Smallwood demande à Sherlock de retrouver les lettres de son mari que Charles Magnussen menace de dévoiler. Mais l'affaire prend une tournure inattendue quand Sherlock découvre que Magnussen possède également des informations sur un être cher.

Avec le retour de Moriarty annoncé à travers Londres, le gouvernement britannique décide de blanchir Sherlock Holmes de la mort de Charles Augustus Magnussen. De retour à Baker Street et alors que John et Mary Watson deviennent parents, le détective attend le prochain coup du criminel. L'affaire étrange de la mort d'un adolescent va mener Sherlock Holmes sur la piste d'un homme traquant une série de bustes de Margaret Thatcher.

Plusieurs semaines ont passé depuis la mort de Mary Morstan. John a sombré dans la dépression, préférant confier sa fille à des amis, et a coupé les ponts avec Sherlock, qui vit cloîtré dans son appartement et a replongé dans la drogue. Malgré son état, le détective accepte la visite d'une femme qui se présente comme la fille de Culverton Smith, millionnaire philanthrope, dont elle aurait découvert le plus sombre secret. Sherlock pense alors avoir à faire à son ennemi le plus dangereux jusque-là.

Sherlock Holmes et John Watson ont découvert le plus grand secret de Mycroft : il a caché l'existence d'Eurus Holmes, leur sœur, psychopathe à l'intelligence redoutable. Traumatisé par sa sœur dans son enfance, la mémoire de Sherlock a fait un blocage complet sur son existence. Sherlock décide de la confronter dans sa prison, espérant débloquer ses souvenirs, mais Eurus l'attend.