La policía está investigando una serie de suicidios que aparentemente tienen en común que todos los suicidas tomaron la misma pastilla venenosa. Recurren a la ayuda de su detective asesor, Sherlock Holmes. Este por su parte conoce a John Watson, un médico militar retirado de Afganistán.

Mycroft convence a Sherlock Holmes para que recupere unas fotografías tomadas por Irene Adler, una dominatrix que pretende implicar en un escándalo a la Familia Real británica. Holmes descubre muy pronto que Irene es tan inteligente como él.

Dos años después de los devastadores efectos de Reichenbach, el doctor John Watson ha seguido adelante con su vida. Nuevos horizontes, un nuevo romance y un cómodo futuro le aguardan. Pero, con Londres bajo ataque terrorista a gran escala, Sherlock Holmes está preparado para levantarse de la tumba y retomar su legado.