London, 2010. En militærlæge vender hjem fra krigen i Afghanistan. Han er boligløs, men en ven sætter ham i forbindelse med en yngre mand, som leder efter en bofælle. Dermed mødes dr. Watson og Sherlock Holmes for første gang. Watson flytter ind hos den excentriske detektiv i Baker Street 221 B. Deres første sag sammen kaster dem ud i jagten på en seriemorder. Seneste offer er en kvinde klædt i lyserødt.

En bankmand bliver myrdet i sin aflåste lejlighed efter først at have fået en advarsel i form af et mystisk skrifttegn. Få dage senere lider en journalist samme skæbne. Nu er det op til Sherlock Holmes og dr. Watson at finde ud af, hvad de gådefulde skrifttegn betyder, inden morderen slår til igen.

Sherlock Holmes er ved at dø af kedsomhed. Han savner udfordringer - og snart får han sit ønske opfyldt. En mystisk attentatmand giver ham til opgave at løse en række kriminalgåder på tid. For hver gåde, Sherlock ikke kan løse, vil et gidsel dø. Den excentriske detektiv indser hurtigt, at han står over sin hidtil snedigste og farligste modstander. Og han nyder hvert sekund.

London, 2011. Det britiske kongehus trues af en skandale, som kun Sherlock Holmes kan afværge. Den gådefulde Irene Adler er i besiddelse af et kompromitterende fotografi, og Holmes får til opgave at skaffe det. Holmes bliver stærkt betaget af den sexede Irene, der tilmed viser sig at være en særdeles værdig modstander. Men sagen er mere kompliceret, end selv Holmes forestiller sig.

For 20 år siden så Henry Knight sin far blive dræbt af et enormt, hundeagtigt væsen på den uhyggelige Dartmoor-hede. Nu har Henry set tegn på, at den mystiske kæmpehund stadig er løs. Sagen fører Sherlock Holmes til et tophemmeligt militært forskningscenter midt på heden. Er hunden en genetisk mutation, fremavlet til at dræbe krigsfjender på slagmarken?

Bank of England, Tower of London, Pentonville-fængslet. Sherlock Holmes' dødsfjende James Moriarty bliver anholdt efter en række spektakulære indbrud. Men Sherlock ved, at det kun er begyndelsen. Moriartys endelige mål er at ødelægge den berømte detektiv. Men hvordan?

I to år har alle troet, at Sherlock Holmes sprang i døden efter et opgør med sin ærkefjende, Moriarty. Nu trues London af et gigantisk terrorangreb, og på vanlig teatralsk vis melder Sherlock sig igen ind i de levendes rækker. For dr. John Watson bliver det et glædeligt, men langt fra ufarligt gensyn med den excentriske mesterdetektiv.

John Watsons store dag er kommet - han skal giftes med Mary Morstan. Sherlock Holmes er Johns forlover, og den ellers så selvsikre detektiv er rystende nervøs. Men det er ikke Sherlocks eneste problem. For pludselig går det op for ham, at nogen planlægger at myrde en af bryllupsgæsterne. Men hvem? Og hvordan?

Sherlock tager kampen op med den skurkagtige Charles Augustus Magnussen, som kender de rige og magtfuldes hemmeligheder - og som ikke tøver med at bruge dem til sin egen fordel.

London 1895: Thomas Ricoletti er forbløffet over pludselig at se sin kone, klædt i brudekjole, eftersom hun et par timer tidligere tog sit eget liv. Nu hjemsøger fru Ricolettis genfærd Londons gader med en uslukkelig tørst efter hævn. Så Sherlock Holmes og doktor Watson må bruge al deres list, hvis de skal sætte en stopper for denne fjende, der tilsyneladende er genopstået fra de døde.

Scotland Yard beder Sherlock Holmes om hjælp til at opklare en sag. Den excentriske detektiv er nu mest interesseret i en tilsyneladende ligegyldig detalje på gerningsstedet. Hvorfor har nogen smadret en gipsbuste af tidligere premierminister Margaret Thatcher? Er det en gal mands værk? Eller skal der findes en mere dyster forklaring på det gådefulde hærværk?

Sherlock står over sin karrieres måske mest uhyggelige modstander. Nemlig den magtfulde og tilsyneladende uangribelige filantrop Culverton Smith. En mand med en ualmindelig dyster hemmelighed.

Sherlock kommer på sporet af en velbevaret familiehemmelighed, og pludselig står han og John Watson over for deres hidtil største udfordring. Er spillet ude?