Terwijl Jack Bauer terecht staat voor een subcommissie van de Senaat voor de mishandeling van gevangenen bij de voormalige CTU, trekt een grootschalige genocide in Afrika de aandacht van de president Allison Taylor.

De rechtszaak tegen Jack wordt stilgelegd voor de jacht op Tony Almeida, die een systeem in handen heeft waarmee Amerikaanse vliegtuigen uit de lucht kunnen worden gehaald. Een Afrikaans krijgsheer dreigt met een aanslag op Amerikaanse burgers als Amerika haar vredestroepen niet terugtrekt uit Sangela. Henry Taylor onderzoekt ondertussen heimelijk de dood van zijn zoon.

President Taylor beschuldigt het Juma-regime van terroristische activiteiten terwijl Jack en FBI-agent Renee Walker Tony gevangennemen. Jack weet dat er een infiltrant binnen de FBI is, maar ontdekt dat de waarheid nog erger is dan hij vermoedde.

Door zich uit te geven voor ex-patriot helpt Jack Tony aan de FBI te ontkomen. Jack ontdekt dat Bill Buchanan en Chloe met Tony samenwerken en gaat akkoord met een ontmoeting met Tony's baas Emerson.

Jack en Tony tonen zich loyaal aan Emerson door de Sangalese premier Ule Matabo en zijn vrouw te ontvoeren. Ook Renee wordt gegijzeld, waardoor Jack in een lastig parket komt te zitten. Henry Taylor ontdekt ondertussen dat zijn zoon is vermoord.

Bill en Chloe redden Renee en voegen zich bij Jack en Tony om een aanslag op het hoofdkwartier van Dubaku voor te bereiden. De corrupte geheimagent Gedge leidt Henry Taylor onder valse voorwendselen naar het appartement van Samantha Roth om hem te vermoorden.

Terwijl Dubaku het CIP-systeem gebruikt om een ramp in een kerncentrale te veroorzaken, leiden de Matobo's Jack naar het hoofdkwartier van Dubaku. Als Dubaku in de chaos weet te ontkomen, zetten Jack, Tony en Bill de achtervolging in om te voorkomen dat Dubaku het land verlaat.

Jack, Bill en Renee weten President Taylor ervan te overtuigen dat de ontvoering van haar echtgenoot het resultaat is van corruptie binnen haar regering. Tijdens de zoektocht naar Dubaku en Henry Taylor wordt Renee gedwongen om in strijd met haar beroepsethiek te handelen.

Met de hulp van Chloe weten Jack en Renee Dubaku op te sporen via het GSM-signaal van zijn vriendin. Ondertussen vraagt president Taylor Bill Buchanan om iemand te sturen die Bill vertrouwd om Olivia Taylor, de verloren dochter van de president, veilig onder te brengen in het Witte Huis.

Jack vindt een schijf over Dubaku waaruit blijkt dat hij FBI-personeel in dienst heeft, onder wie Sean Hillinger. Bill Buchanan weet President Taylor zover te krijgen dat zij Jack vergeeft, maar verneemt van Tony dat een nieuwe terroristische aanslag op handen is.

Jack probeert Ryan Burnett, personeelschef van senator Mayer, te ondervragen over de terroristische aanslag voordat hij wordt aangehouden door de FBI. Chloe is terug bij de FBI, maar helpt ondertussen Jack met zijn ondergrondse activiteiten waardoor zij beiden gearresteerd worden.

Als Jack op het punt staat om te worden weggeleid voor het martelen van Ryan Barnett, pleegt Juma een aanslag op het Witte Huis. Agent Moss en vice-president Hayworth kunnen het ondertussen niet eens worden over een eventuele harde tegenaanval tegen Juma.

Terwijl Bill Buchanan zijn leven op het spel zet om een einde te maken aan de gijzeling in het Witte Huis, weet Jack Ryan Burnett op te sporen. Maar als Burnett in opdracht van Starkwood wordt vermoord, wordt Jack verantwoordelijk gesteld voor de moord en moet hij de moordenaar zien te vinden.

Jack brengt Starkwood en General Juma in verband met de aanslagen van die dag. Morris O'Brian helpt Moses om Jack op te sporen in ruil voor de vrijlating van Chloe, die wordt vastgehouden omdat ze Jack heeft geholpen bij het ondervragen van Burnett.

Jack slaat op de vlucht en ontdekt dat er een massavernietigingswapen de haven van Alexandrië is binnengesmokkeld. Jack en Tony moeten in de haven zien te komen voordat Starkwood het wapen meeneemt. Olivia is er ondertussen in geslaagd om Kanin uit het Witte Huis te krijgen zodat hij zijn baan krijgt.

In de hoop het bio-wapen te vinden, betrekt Jack, die inmiddels besmet is met virus, de FBI bij een inval op het terrein van Starkwood. Het terrein blijkt verlaten en al snel worden ze omsingeld door vijandige medewerkers van Starkwood.

Een impasse tussen Larry Moss en de mannen van Hodges brengt Jack ertoe om een informant bij Hodges te vinden. De verslaggever die Olivia van informatie voorziet bedreigt haar ondertussen met afpersing.

Hoewel Tony erin slaagt om de raketten en bio-granaten te vernietigen, weet een medewerker van Starkwood met een intacte granaat van het terrein te ontsnappen. Moss wordt gedood tijdens het vuurgevecht dat hierop volgt. Renee roept ondertussen de hulp in van Kim Bauer om een kuur voor Jack te vinden.

De jacht op Galvez, de medewerker van Starkwood die Moss heeft vermoord en een granaat van het bio-wapen heeft gestolen, wordt voortgezet. De FBI tast nog steeds in het duister omtrent Tony's ware bedoelingen. Zo ook Jack, die Galvez helpt te ontkomen.

President Taylor wordt gedwongen om te onderhandelen met een terrorist, een man die ook verantwoordelijk is voor de dood van haar zoon, om Tony en het laatste biowapen te vinden. Tony wil het bio-wapen nu gebruiken voor een aanslag op Amerikaans grondgebied.

Terwijl Tony en het bio-wapen onvindbaar zijn, vraagt Jack de president de CTU te heropenen en Chloe te benaderen om het tactisch te spelen. Ze moeten Tony zien te vinden om erachter te komen wie de persoon is die door Tony wordt ingezet om een aanslag te plegen.

Tony is dan wel opgepakt, maar Cara Bowden dreigt Kim iets aan te doen als Jack Tony niet laat gaan. Het Witte Huis probeert ondertussen een informant aan de praat te krijgen die de dood van Hodges op zijn geweten heeft.

Nadat Jack is gedwongen om Tony te laten gaan, helpt Chloe de FBI hen op het spoor te komen en Jack terug te halen. Het onderzoek naar de dood van Hodges is ondertussen in volle gang en Olivia Taylor wordt verdacht door de man die is aangewezen om haar te beveiligen.

Jack ontdekt dat Tony's daden werden ingegeven door wraaklust op Alan Wilson, de man achter de dood van Michelle. Een vuurgevecht tussen de FBI, Tony en Wilson leidt tot de arrestatie van Tony. Jack is op sterven na dood. De president wordt gedwongen om te kiezen tussen de bescherming van haar dochter en het naleven van de wet.