Jack viene ingannato e finisce in una trappola di suo padre che nel frattempo ha preso Josh Bauer come ostaggio. Assad sta preparando un comunicato per la conferenza stampa, Fayed si mette in contatto con Gredenko, un ex Generale della Guerra Fredda. Wayne si rifiuta di mettere in atto le drastiche misure suggeritegli dai suoi consiglieri nonostante il Vice Presidente faccia pressioni perchè riconsideri il suo accordo con Assad.

Marilyn racconta la verità a Jack sulla parte sostenuta da suo padre negli eventi della giornata e insieme cercano di scoprire dove si trovano Phillip e Josh. Morris torna a lavoro, ma si ritrova sotto pressione e cede a una vecchia abitudine, Lennox scopre le vere intenzioni di Reed e cerca di impedire che il suo piano abbia successo.

Lennox tenta disperatamente di scappare per avvisare il Presidente prima che sia troppo tardi. Wayne nel frattempo è impegnato negli ultimi preparativi prima del suo discorso con Assad. Chloe continua a coprire Morris ma Nadia comincia ad avere dei sospetti. Jack entra in contatto con l'ex Presidente Logan i cui contatti con Anatoly Markov dell'ambasciata russa, possono aiutarlo a rintracciare Gredenko.

Il Presidente Palmer è in gravi condizioni e il Vice Presidente Daniels assume temporaneamente la carica, mettendo in atto il suo piano di sicurezza. Lennox fa i nomi dei cospiratori, ma Daniels lo tiene in suo potere. Nel frattempo Karen cerca di ritornare al suo vecchio lavoro, Jack e Logan si recano al consolato Russo ma non ottengono risultati e Jack è costretto a prendere provvedimenti: irrompe nell'ambasciata e prende Markov in ostaggio.

Mentre Jack scappa dalle guardie del consolato russo, Mike Doyle guida una squadra d'assalto per catturare Markov e salvare Jack. Logan si mette in contatto con Martha per chiederle di chiamare la moglie del Presidente Russo in modo da disinnescare quella che rischia di diventare una grave crisi diplomatica. Gredenko si prepara ad attaccare il prossimo obiettivo, mentre il Vice Presidente da un ultimatum ad un ambasciatore del Medio Oriente per ottenere collaborazione nella caccia alle ultime testate nucleari.

Jack torna al CTU e riceve delle notizie devastanti che riguardano Audrey, Gredenko lancia la testata tattica contro la città di San Francisco. Il CTU scopre di avere una talpa al suo interno che sta interferendo con i loro tentativi di abbattere il missile. Karen trova in Lennox un possibile alleato mentre Daniels procede con il suo folle piano di attaccare il paese natio di Fayed, rischiando di scatenare una guerra con tutto il Medio Oriente.

Karen spinge Sandra a risvegliare Wayne dal coma, con la speranza di fermare Daniels dallo scatenare un conflitto mondiale. Doyle scopre le prove per affermare l'innocenza di Nadia e Jack, grazie alle informazioni ricevute dal CTU, riesce finalmente a mettere le mani su Gredenko.

Wayne si sottopone a un trattamento rischioso per rimanere cosciente e combattere Daniels per la presidenza. Gredenko accetta di collaborare con il CTU in cambio dell'amnistia, ma in realtà fa in modo da aiutare Fayed a evitare la cattura. Doyle costringe Nadia ad aiutarlo a trovare informazioni scabrose su Milo.