逍遥镇聚贤街，徐二娘和牛央鸽一对孤儿寡母相依为命，经营着亡夫留下的客栈。街上龙蛇混杂，各色江湖人你来我往，这一日，客栈再次遭遇江湖浪客的骚扰，龙城派魏文峰和血月门眼观喜因为抢座位引发口角，即将刀剑相向，徐二娘想着息事宁人，以求早日逃离是非窝，可脾气火爆的牛央鸽险些惹出更大祸端。正巧，关东门掌门李世真与徒弟李逍陆逃难至此，阴差阳错化解危机，也给母女二人各自留下深刻的印象：徐二娘看中老李的掌门身份，想把店铺盘给他，自己带上银钱与女儿远走高飞，逃离纷争之地；女儿牛央鸽被李逍陆的侠气折服，暗生情愫。母女二人为了各自的小心思分头展开行动，结果闹出一桩花田八宗错的误会，母女的计划纷纷落空，但关东门师徒二人与这对母女正式结下剪不断理还乱的羁绊。

李世真和李逍陆安顿下来后，开始了下一步计划，李逍陆着手准备武馆开张，李世真自顾休养生息，可徐二娘时刻不忘催交房租。李世真为了能减免房租，借坡下驴收牛央鸽为关门弟子，想着成了一家人，万事好商量，可这一举动惹翻了徐二娘：原来，聚贤街上武馆林立，新武馆开张就要接受其他门派的挑战，牛央鸽不知轻重拜师入门，无异于惹火烧身，可牛央鸽为了与李逍陆亲近，誓死效忠关东门，徐二娘拗不过女儿，暗自安排了一系列计划。另外两位徒弟任天成、韩东篱死里逃生，师徒四人终于团聚，关东门武馆正式开业、宴请宾客。但由于任天成、韩冬篱一系列令人智熄的操作过后，聚贤街上各路豪侠皆视关东门人入眼中钉肉中刺，徐二娘叫苦不迭，本想安生度日，没想到惹祸上身。李逍陆不得不单挑所有挑战者，关东门武馆惹众怒开业第一天掀起轩然大波。

关东门武馆门前，各路豪杰齐聚，剑拔弩张势要踏平武馆，忽然，一声悲怆凄凉的唢呐声打破沉寂。关东门武馆内，白幡林立，纸钱飘零，众人哭泣嚎啕的跪在躺在殓台上的李逍陆跟前，俨然一副出殡景象。原来，为保众人周全，李世真不惜让李逍陆诈死瞒名，逃离此地不再回头，一场笑料百出的闹剧即将上演。谁聊，李逍陆早有安排，将计就计迷翻门派众人，单人独骑挑战聚贤街众豪杰，本以为九死一生，关键时刻上演惊天大逆转。与李逍陆不打不相识的铁掌门掌门铁力发得知关东门有独特的疗伤技法后提议将武馆改成医馆，李世真就坡下驴，关东门开始了行医卖药的生涯。李逍陆为了搅乱师父的计划开始兴风作怪，只可惜歪打正着，治好了微服出巡的当朝太子，太子感激万分，赐关东门御题金匾，并下旨关东门世代行医，造福万民。

武馆被迫变成医馆，李逍陆心有不甘消极怠工，原来李逍陆一心尚武誓当掌门是有原因的。十几年前，闯荡江湖已久的少年李逍陆无意中结识仙山派女侠贾小娴，只因惊鸿一瞥，便认定此人便是今生所爱，怎奈仙山派有规矩，仙山派门徒只嫁门当户对之人，贾小娴是掌门候选，李逍陆必须成为一派掌门才有资格与两人结缘。李世真为了让李逍陆好好经营医馆，谎称退居二线将掌门传与他，李逍陆喜出望外，原来看病救人也能当掌门，更为惊喜的是，李逍陆的梦中情人贾小娴来到医馆，看到李逍陆贵为掌门，似乎好事将成。牛央鸽紧张了，因为忽然发现大师兄心有所属，且贾小娴还会左右逢源讨好众人。无奈之时，央鸽无意当中撞见小娴秘密，得知背后潜藏着阴谋，可小娴威胁牛央鸽，若说出秘密将永远失去大师兄，牛央鸽陷入两难境地。

贾小娴的阴谋渐渐浮出水面：原来关东门自古以来一直持有着神功秘籍《不二经》，贾小娴此次到访，就是为了骗取神功。李逍陆被爱情冲昏头脑，不管不顾的想要帮助小娴拿到经书，可李世真精明油滑，一次次破解危机。贾小娴一计不成再生一计，求经心切不惜嫁给李逍陆，但条件是用神功做彩礼，李世真反倒将计就计，“偷梁换柱”将《不二经》换成霸道总裁文，宫斗穿越文，玛丽苏幻想文等没营养的文学作品，在众多低劣小说的洗脑下，贾小娴沉迷小说走火入魔。李逍陆不忍心看着贾小娴疯疯癫癫，陪伴左右，贾小娴却意外失忆。失忆后的小娴只记得《不二经》，牛央鸽识破贾小娴诡计，贾小娴摊牌自己只是想要《不二经》对李逍陆不感兴趣，为了爱情央鸽伙同韩冬篱偷取李世真事先伪造好的《不二经》。贾小娴得偿所愿挥别李逍陆，安慰待其医术名垂青史后便会与之相见。

聚贤街上，大淫魔袁世飞兴风作浪，一时间人心惶惶。江湖小报的徐编修提议，可让任天成以此热点为题创作小说。大作将成，恰逢江湖小报搞团建，任天成便放下手稿离开家中，医馆众人在好奇心的驱使下拜读未完成的大作。发现自己的形象在作品中被任天成肆意扭曲：牛央鸽为引出淫魔不得不假装妓女，徐二娘摇身一变成了老鸨子，李逍陆在书中一无是处只会装腔作势，韩东篱出场一秒就领了盒饭，只有任天成成为盖世英雄，这夹带私货的做法惹得众人心中不悦。医馆众人分别潜入任天成书房修改关于自己的桥段，按照自己的喜好认知续写短篇小说，霎时间，小说的内容光怪陆离荒诞不经。团建聚餐，任天成喝酒误时，回到家中正赶截稿日，万般无奈把已经被糟改过的小说硬拿去搪塞，谁料大获成功，虽然如此，但小说的成功却引发了另一场风波。

接受事实的李逍陆不再执拗，配合师父把医馆做好，为秉持悬壶济世的本分，将一晕倒路边的老者搭救回医馆，老者声称自己没病，但众人皆说老者可能有病，在诊疗过后，发现老者果真健康。老者不依不饶，认为关东门人这种翻手为云覆手为雨的说辞让他无法接受，他决心跟关东门人耗下去，直到给自己一个满意的说法。为了送走瘟神，众人使出浑身解数，但却一直被老人玩弄于股掌之中，李逍陆大摆酒宴打算按江湖规矩款待老人，以求消气，任天成大行心理诊疗之道，李世真更是不惜使出关东秘术，跳大神，但计策一一被老人化解，不但解决不了问题，反倒让矛盾逐步加深，众人万般无奈，唉声叹气。最终李世真察觉老人是因为不习惯退休赋闲的生活引起了抑郁焦虑，在潜心的开解后，老人终于笑逐颜开。此时，一群六扇门探子寻到老人行踪，原来是请老人出山，老人是六扇门重案六组的前统领。

任天成爱搞小发明，但其发明的东西多数都不堪大用，甚至有些发明只能引发灾难，任天成被众人吐槽，心情低落。这天来了一个金主买下所有发明，任天成终于扬眉吐气，可交易时，发现这事另有端倪。来人是一巨富之家的管家，这个管家还爆出一个惊天秘密，原来任天成的身份是京城富商任性之子，因不喜家族规矩，逃离家中委身关东门。众人皆说任天成应该回家，继承亿万家业，可任天成心有不甘，想要活出属于自己的人生。众人终于理解了任天成心头之苦，准备帮助任天成搪塞管家，怎奈管家古灵精怪，一次次识破计谋。直到牛央鸽假怀孕留住任天成，孙管家虽不知真伪，却也不敢轻举妄动。牛央鸽本以为计策成功，没想到惹祸上身，孙管家带着人来为她伺候月子了。豪门儿媳并不易，规矩、礼数…折磨的央鸽苦不堪言，众人也理解了为何任天成如此抵触，任天成爆发，说出积压心底的感受和自己的梦想。管家终被说服，临行之时，任天成拿出给家人准备的礼物表孝心。

这天医馆“从天而降”一位不速来客——慕容锁柱，号称自己有金刚不坏之体五雷不伤之命，千百年来就是死不了，来到医馆一心求死。众人开始以为这是开玩笑的，但渐渐发现，眼前这位奇人说的句句属实。此人厌倦了一眼望不到头的人生，看着身边最亲最近的人一个个离自己远去，见惯了世间的悲欢喜乐，感觉人生毫无意义，威胁医馆不杀他，他就誓不罢休。医馆众人秉着满足“客户”所有要求的原则，开始了各种行动，但不论文的还是武的，医馆众人都不是他的对手，几番交锋下来，慕容锁柱没死，医馆众人快疯了。李世真眼看着医馆众人陷入疯魔状态，只好亲自出马，动用智慧连哄带骗，向慕容锁柱描绘了千年之后的繁荣景象，慕容锁柱对千年之后繁荣富强万民协乐的景象所感染，点燃了慕容锁柱活下去希望，两人定下千年之约，慕容锁柱找到活下去的动力心满意足的离开。

近日央鸽总唉声叹气，原来是从小一起长大的好闺蜜阿萌要来，李世真认为这是好事，但央鸽却发愁。随后阿萌来到医馆盛气凌人对医馆众人指手画脚，并处处彰显自己的优越，处处碾压央鸽的阿萌很是得意，牛央鸽苦不堪言。饭桌上，阿萌见到医馆众人，八卦起央鸽和三位师兄之间的爱恨情仇，察觉央鸽对李逍陆情有独钟后，决心挖出这个好吃的大瓜。在阿萌的追问下央鸽好面子，打死不承认喜欢大师兄，阿萌将计就计故意亲近大师兄上演横刀夺爱的戏码，央鸽终于承认，且要为爱情战斗到底。俩闺蜜明里暗里的争斗，其实是阿萌有意为之，通过阿萌的一系列的神“助攻”，央鸽和大师兄感情终于有了微妙的变化。历经一段风波，央鸽才意识到，阿萌真心把自己当朋友，只是两个人的相处方式有些另类，女孩子间的友谊，总是让人捉摸不透。

李世真、李逍陆外出，交代众人唯独遗漏韩东篱，韩东篱感觉被忽视怒刷存在感。韩东篱藏起了家中所有碗筷，众人吃饭时因找不到碗筷而发愁，韩东篱挺身而出拿出碗筷，众人鼓掌称道老三果然有本事，没有老三吃饭都成问题。韩东篱瞬间感觉到了被看重的荣耀感，开始变本加厉的搞小动作，没想到终于惹了众怒，之前大家不过是配合自己，哄着自己开心，其实在大伙看来，他无异于一个累赘。丢失了尊严和人生价值的韩东篱一心求死，却被五毒教绿画青绑走。原来五毒教相中韩东篱身体可解百毒准备加害韩东篱，眼睁睁小命难保。危难时刻，一神秘人趁着夜色杀入五毒教，力克群魔救出韩东篱。回家后，韩东篱看到一家人为了找自己而鸡飞狗跳也略感欣慰。不料，牛央鸽为寻找韩东篱被怪蛇咬伤，命在旦夕，好在直接吸出毒液，央鸽获救。经此一事，众人发现原来韩东篱的体液可解万毒。

而本次解救韩东篱付出最多的就是神秘人，李世真。

任天成在外喝酒被人灌的不省人事，平日里温文尔雅的俊俏书生在酒精的作用下犹如喷泉。李逍陆不忍看师弟被人欺负，带着老三前去报仇讨要说法，谁料赔了夫人又折兵，被灌得酒后失德酒疯撒出天际，不但如此，酒后打赌，让李世真裸奔。李世真眼看名节不保，为了保住自己的清白，决定再约一局，挽回颓势。医馆众人大摆“鸿门宴”试图喝回面子、拾起尊严。大家“排兵布阵”，巧计频生，众人皆以为胜券在握，可不料想事情并没那么简单。在裁判花妈妈的组织下，双方展开酒轮大战，吟诗作对、把酒言欢，医馆虽然人多，但量不如人，再次让对方轻松拿下，失了酒品、酒德。次日醒来，师徒几人断片，想着这次准备虽全，但在对方的绝对实力下，还是彻底凉了。眼见着败局已定，谁料徐二娘出马扭转乾坤，二娘轻松喝倒对方，为医馆众人赢回了一切，守住了底线。原来，徐二娘是逍遥镇酒量最好的女人。

二娘近日早出晚归神神秘秘，每每出门还打扮的花枝招展，众人认为二娘定是枯木又逢第二春，这一说法惹得李世真大为不快，但得知二娘好像是是结识镇上首富钱老板后，李世真不吃不喝挑三拣四上演“作爹”戏码。起初任天成以为师父单纯是生病了，但看到师父各种作精戏码的真实目的都是想把徐二娘留在家中，才明白师父可能是想恋爱了。众人商议讨论，认定李世真是对徐二娘动了真情。众人得知师父真意后，有意撮合师父和二娘，奈何李世真总是与幸福擦肩而过，李世真为了寻求爱情不惜做出改变，可徐二娘总是各种挖苦讥讽，李世真恼羞成怒，两个老人开始斗气。其实徐二娘知道李世真的心思，所有的讥讽不过是考验，但师父死要面子活受罪，打死不表白。众人想尽办法逼师父承认，制造危险，让徐二娘假死，中计的李世真真情流露，感动了二娘，可最终也没说出那句话，但是经过此事，二娘和师父心知肚明，情不言语。

聚贤街突然兴起了一阵风波，凡成年单身男子都要参加男德测试，不合格者将被送进男德学院强制学习，一时间，聚贤街所有男神男士人心惶惶。原来，是郡主海选郡马，要求聚贤街所有喘气的男人必须参加，没有年龄、身份、地位的限制，但是前提是通过“男德测试”取得优异成绩。身为医馆最了解女人的男人，任天成对“男德测试”的题目游刃有余，这时郡主“前男友”钱多多前来请教，因为其直男特质惹怒郡主，为挽回郡主必须在此次“男德测试”中取得优异成绩。任天成传授经验，女人喜欢听什么、想什么、要的是什么包括合格男友应具备的求生欲，通过学习钱多多成为完美男友，在“男德测试”中取得优异成绩。不料反倒被质疑油嘴滑舌具有渣男隐患，还是得去男德学院强制学习。钱多多不堪折磨，钱多多道出真心话，为男人发声揭示男女之间的相处之道。

李逍陆不满师父一直不把掌门之位传给自己的做法，处处与李世真作对，即便李世真对李逍陆视如己出，李逍陆还是一意孤行。徐二娘告诉李逍陆，想要改变现状先要改变自己，想要被师父疼爱，必须疼爱师父，李逍陆终于意识到，之前是自己太过任性了。李逍陆决定作出改变，展开了对李世真的孝顺攻势，可突如其来的百依百顺让李世真惊大于喜，一头雾水的李世真还以为李逍陆是疯了。此时，一个自称李世真私生子的修修找上门来，李世真先是不信，提出种种考问，年轻人回答的模棱两可飘忽不定，但看到了年轻人身上的胎记后，李世真认定这孩子就是自己的亲儿子。李世真对突如其来的儿子关爱有加，引起了徒弟们的嫉妒之心，尤其李逍陆，怕是亲儿子抢了自己的风头。之后，年轻人的举动颇为怪异，引起了众人的怀疑，终于大家识破惊天秘密。

修修的身份暴露，原来是世仇无涯生派来的密探，此次前来就是为了窃取《不二经》，众人全都看出端倪，可李世真仍沉浸在老来得子的喜悦当中。老三想要戳穿卧底，但老二认为没必要，一来将计就计利用卧底迷惑敌人，二来让师父再享受几日虚假却善意的天伦之乐。为了计划，众人只好强硬的配合修修拙劣的表演，修修天真的以为自己的表演天衣无缝，并认定已经胜利在望。取得修修的信任后，众弟子开示利用修修整治无涯生，修修果然完全配合。无涯生察觉到异样，敦促修修抓紧动手，并附上毒丸令其解决关东门众人，谁料关东门弟子一通巧言曲解，让修修误以为无涯生见形势暴露，打算让修修自裁。修修捶胸愤恨，自爆身份，揭露无涯生所有的计划，加之李世真及关东门人的真诚与善良打动了修修，修修决定弃暗投明，回到北幽，要跟无涯生算账。

关东门，一个结庐百年的隐世门派，一场武林纷争，险些绝迹武林。某日，精明老头六世祖李世真与门派首徒李逍陆一路逃亡行至逍遥镇聚贤街，意外帮助与女儿相依为命的酒馆老板娘徐二娘化解了一场江湖危机，徐二娘借机与二位豪杰携手合作，阴差阳错之下，昔日酒馆变成了武馆，又因连遭踢馆险些灭门，武馆又变成了医馆。在二位师弟令人“智熄”的操作下，本该热热闹闹的开业庆典引发了一场塌天大祸，关东门人成为武林公敌。在开设医馆的过程中，关东门人结交了各路英雄豪杰和武林奇葩，凭借半吊子的医疗方法歪打正着的救治了一个又一个江湖怪客，上演了一出又一出滑稽搞笑的武林闹剧。在鸡飞狗跳，啼笑皆非的搞笑日常里，一个深深隐藏的惊天秘密也逐渐浮出水面。

精武门首徒刘丹瑟身患怪病，在师弟的安排下来关东门治疗，怎奈李世真与李逍陆出门采药，只留韩冬篱与任天成独挑大梁。老二老三虽使出浑身解数，却拿怪病没有任何办法，只好让刘丹瑟留馆观察。接下来的日子里，刘丹瑟的怪病也给医馆众人造成困扰，众人虽频施巧计，却总是无功而返。不过在治疗过程中，任天成看出端倪，发现刘丹瑟的怪病只是因为舞蹈天赋绝佳而已，在任天成的开解下，刘丹瑟重新审视了自己，对自己有了新的认识。福无双至祸不单行，病没治好的刘丹瑟又遭遇了一场门派篡权阴谋，刘丹瑟的师弟带领手下闯入医馆，决定趁着刘丹瑟大病在身痛下杀手，医馆众人为保全刘丹瑟安全，众人齐心与师弟周旋，怎奈师弟渐渐占领上风，刘丹瑟命在旦夕。忽然，一神秘老者出现在医馆屋顶，以萧声点化刘丹瑟，最终刘丹瑟领悟绝学奥义，化险为夷。

徐二娘逐渐对李世真有了感觉却不敢承认，李世真对徐二娘的态度也暧昧不清捉摸不定，矜持和勇敢的两难抉择困扰着徐二娘。某日，李世真的旧日相识（黄娟娟）找上门来，暧昧的言语和热烈的示好引发了徐二娘的醋意，两位风韵犹存的半老徐娘展开激烈交锋。黄娟娟在徐二娘面前直言不讳就是看中李世真现在的身份地位和物质条件，并认定自己绝对要当医馆的老板娘了，这不要脸的言论激怒了徐二娘，徐二娘决心要戳穿老绿茶的阴谋诡计，可几经交锋，徐二娘敌不过骨灰级资深绿茶的茶艺攻势。眼看娟娟逐渐得手，徐二娘终于鼓起勇气直面感情，赢回一阵。其实，李世真并非喜欢黄娟娟，只是念及同乡之谊对其有些关照而已，其实他对徐二娘早已倾心。最终徐二娘表明心迹，李世真收获了爱情，感情骗子黄娟娟也得到了应有的惩罚，原来她是诈骗惯犯，最终落网。

任天成的小发明被李逍陆抨击的一无是处，在医馆众人面前颜面尽失，李世真斥责李逍陆，不该打击师弟的积极性，但李逍陆不以为然。恰巧李世真研发了一种神奇的药丸，能让人口说反话，药丸阴差阳错的被李逍陆服下，结果险些引出塌天大祸。李世真为了缩减药性，暂时禁封反话丸。任天成得知药丸的神奇功效，心生妙计，打算利用反话丸捉弄李逍陆一番，谁料无心插柳，这一举动引发一系列连锁反应。可计划没有变化快，原来李世珍改良配方，反话丸早已变成吐真丸，牛央鸽和李逍陆在药物的作用下纷纷吐露心声，两个人互相爱慕的事实彻底揭幕，无心插柳的恶作剧居然促成了李逍陆与牛央鸽。李世珍得知任天成偷药，惩罚他当众吃下下药丸，任天成口无遮拦的说出自己对其他门人的种种不满，一时间随和谦恭好人设崩塌，接踵而至的是无可翻盘的社会性死亡。

无钱看病的老乞丐把一本武学秘籍抵给李逍陆，为了多掌握一门防身技巧，李逍陆背着师父修炼起外门武学，谁料神功不成，反倒走火入魔，关东门再度陷入危机。疯疯癫癫的李逍陆引出了一场鸡飞狗跳哭笑不得的悲催闹剧，紧接着，事情严重了。任天成查到，练习这种武功，一旦走火入魔就会心智退化，心理年龄不断衰减，待心智退化到极限，便会丧命。众人为了救治李逍陆使劲浑身解数，李世真更是救人心切使用了门派秘药，谁料，秘药使得李逍陆狂性大发，功力大增的李逍陆无差别攻击，关东门上下险些原地灭团，好在危急关头，六世祖李世真终于展现出了真正的实力，镇住狂性大发的李逍陆，但自己也已命悬一线。翌日，师徒二人双双失踪，只留下字条，说二人往西去了，求高人救治。

李逍陆李世真失踪后，关东门陷入前所未有的危机，平日里不学无术插科打诨的两位师弟赶鸭上架扛起大旗，怎奈一顿令人智熄的反向操作使得原本不乐观的局面更加雪上加霜。医术不精的任天成被病人暴揍卧床，徐二娘牛央鸽推销任天成发明的保健产品却触了官府的霉头，韩东篱眼睁睁看着任天成与央鸽母女被官府抓去，往日热闹的关东门医馆只剩韩东篱自己一人。关东门犹如风中残烛，前途未卜。危机时刻，一江湖异人突然到访，说是有法子救助关东门于水火，韩东篱像是看到了救命稻草，赶忙求问救苦良策。原来，来者是唐门弃徒，名叫唐丙，得知韩东篱的血可解天下奇毒，便起了歹心，哄骗韩东篱卖血救人，自己坐收渔利，可韩东篱为保全医馆，不惜舍命相救，在韩东篱几近丧命情况下，唐丙回心转意出手相助救出医馆三人。

韩东篱舍生取义救医馆感动众人，医馆众人对他的态度和以往大不相同。唐丙也被韩东篱舍生取义的精神感动，决心全力帮助关东门渡过难关。憨直单纯的韩东篱认定唐丙是关东门的救命恩人，对其说的话深信不疑。唐丙为其出谋划策，但在韩东篱的操作下，一切计划都事与愿违，先是提供体检服务，不料因为失误操作惹怒了接受体检的铁力发，之后提供按摩服务，折腾了一通后，又惹怒了铁力发的夫人，几次阴差阳错的倒霉事件让关东门不堪重压，风评下降舆论四起，最终就连朝廷也派人摘下御赐金匾，关东门医馆彻底沦陷。祸不单行，唐丙告知李世真和李逍陆发生意外生死未卜急需用钱救命，这无异于又是一道晴天霹雳。医馆众人凑钱力不从心，二娘决定卖房子，因为风评不好房子无人接手，最终唐丙出资买下医馆，但这一切的背后似乎另有阴谋。

众人为仗义相助的唐丙践行，推杯换盏，却因为一场大酒引出祸事。牛央鸽与任天成大被同眠，虽事出蹊跷，却引发了师兄弟间的裂痕，任天成咬定是外来的唐丙陷害自己，在与唐丙的争执中失手杀人，名节被辱的牛央鸽撞墙而死，悲痛万分的徐二娘服毒而亡，百口莫辩的任天成急火攻心吐血气绝，只留韩东篱独活于世，一场无端劫难，使得关东门彻底崩塌。韩东篱心生绝望，却见唐丙死而复生，此人正是世仇无涯生，一切都是无涯生的阴谋设计，危急关头，李世真李逍陆神兵天降，原来之前惨状不过李世真的将计就计，只为引出无涯生的狐狸尾巴，终极对决正式上演，李逍陆危难时刻顿悟神功，关东门终于迎来巅峰时刻，齐心协力驯服无涯生。尘埃落定后，关东门重回往日祥和，但这一切，都被一神秘人看在眼中。