アラリックの暴露によりヴァンパイアの存在を知った入植者委員会は、ヤング牧師をリーダーにしてヴァンパイア撲滅を企む。キャロルたちの動きを封じ、ヴァンパイアたちをヤングの農場に幽閉するが……。

ミスティック・フォールズの町にはコナー・ジョーダンなる人物が現れ、農場での爆発事故を極秘調査。事故の犠牲者の葬式が教会で行われることになり、コナーはヤング牧師の娘エイプリルを襲うと、その血の匂いでヴァンパイアをあぶり出す計画に出る。

コナーは病室のタイラーを襲い、歯茎から狼人間の組織を採取。狼人間の毒を抽出し、ヴァンパイア退治に備える。エレナとステファンはアラリックが死んで以来の登校。レベッカは自宅で門限反対パーティを開催、エレナを煽り続ける。

病院の爆破現場からコナーの死体が出ない。デイモンはハンターの調査をステファンに託し、エレナとホイットモア・カレッジへ。ボニーがシェーン教授に招待され、祖母の私物を取りに行く旅に便乗するのだ。一方クラウスはレベッカにザ・ファイブが生きていることを告げ、情報を引き出そうとする。

イタリアで剣を発掘中のクラウスは、ステファンに逃亡したコナーの生け捕りを命じる。一方、コナーはミスティック・フォールズに戻り、ダイナーでジェレミーと居合わせたマットとエイプリルを人質に取り、ヴァンパイアたちを呼び出す。

高校にはシェーンがやってきて展示を行う。ボニーとデイモンがジェレミーの写した「印」を見せると、シェーンは「ハンターの呪い」を知っており、その呪いが解けるのは「新たなハンターが覚醒した時」だと教えてくれる。

エレナはキャロラインに、デイモンに惹かれる気持ちを否定できないと言う。ハンターとして目覚めたジェレミーはエレナを殺す悪夢を見始める。一方、ヘイリーとタイラーはヤング農場でハイブリッドたちのサイヤの絆を切っていた。

タイラーはヘイリーとともに、12人目のハイブリッドをクラウスのサイヤから断つべく訓練中。しかし仲間のキンバリーは群れのボスの座を狙ってタイラーに反発し、サルバトーレ家でガールズナイトを開催していたエレナとキャロライン、ボニーの元へ行くと、キャロラインを誘拐する。

クラウスの横暴にしびれを切らしたハイブリッドたちに、ヘイリーは魔女を見つけてきたと言う。その魔女の魔法を使い、タイラーがクラウスを自分の体に乗り移らせ、ハイブリッドが逃げ切るまで埋めると言うのだ。

エイプリルに短剣を抜いてもらい甦ったレベッカは、エレナとキャロラインとステファンを高校に閉じ込めると自分が眠っていた間に起きたことを聞き出す。さらにレベッカは、シェーンの存在を知るとコールに連れてこさせ、キュアについての情報を吐かせる。

バーにはヴァンパイアのなりかけが転がっている。クラウスはジェレミーとマットを先にスタートさせ、2分後にヴァンパイアたちを放つと言う。ジェレミーはマットを守るため、ヴァンパイアを殺さねばならない。

クラウスはレベッカとステファンの元に突然現れ、レベッカが持っている短剣を渡すよう要請してくる。一方、ジェレミーにコールを殺させれば、印も完成しデイモンの暗示も解けると考えたエレナは、コールを殺しても復讐されないようにと、短剣をレベッカに刺すことを思いついて、ステファンに短剣を手に入れるよう依頼する。

シェーンはボニーにハンターの目的を語る。サイラスが死ねば永遠に一緒にいられると考えた魔女ケツィアは、サイラスと一緒にキュアを埋めるが、サイラスは不死身を解こうとしなかった。そのため、ケツィアの子孫がハンターを作り、サイラスの命を狙わせたと言うのだ。

キャロラインとタイラーは、クラウスの屋敷から印を解くための剣を見つけきて解読を始めるが、解読してもアラム語で意味が分からない。困る2人に突然クラウスがアラム語の知識を使って手助けをしてくる。

レベッカと合流したデイモンはボーンを捕まえ拷問。ボーンはキャサリンにサイラス捜しを手伝うと言われたと話す。一方、シェーンはサイラスの手伝いをするようボニーを説得する。

ミスティック・フォールズ周辺の病院から、ことごとく血が消え失せる。ステファンはそれが、島から自分たちを追ってきたサイラスが2千年血を吸っていなかった分、今必要として強奪したのだと予想。デイモンに電話するが、その頃デイモンはエレナを連れてなぜかニューヨークへと向かっていた。

デイモンはキュア捜しの目的は伏せ、エレナをニューヨークへ連れ出す。ハイな状態でミスティック・フォールズにいては、みんなを敵に回してしまうからだ。70年代、デイモンは襲った人間のIDをウィルに渡していた。ウィルの顧客がキャサリンではないかとにらみ、ウィルが経営するビリーズ・クラブを訪ねる。

ウィロビーという小さな町で、ついにキャサリンを見つけたエレナとレベッカ。だがキュアのありかを聞いてもキャサリンは話そうとしない。エレナはキャサリンに化け、彼女が待ち合わせていた「EM」なる人物と会いヒントを得ようとするが、現れたのはなんとイライジャだった・・・。

夢の中でジェレミーに会うボニー。目覚めるとソファに火の手が。一方、デイモンとステファンはエレナの感情を呼び起こす作戦を立てる。イライジャはレベッカとクラウス双方からキュアが欲しい理由を聞き、レベッカにキュアを渡すことにする。だがヴァンパイアの能力を使わず、一日人間として過ごすという課題付きだった。

サルバトーレ家の地下牢に閉じ込められたエレナ。ステファンたちは、エレナを干からびさせてから感情を取り戻させる作戦に出ることにし、血を与えず見守っていた。一方、ニューオーリンズに現れたクラウスは、自分の後を引き継いだマルセルというヴァンパイアと再会していた。

デイモンはエレナの頭の中に入り感情を戻させようとするが、エレナに気づかれ失敗に終わる。監禁されているエレナを不憫に思ったキャロラインが説得を試みるものの、エレナはキャロラインに再び襲いかかってしまう。一方、ボニーはひそかにキャサリンを呼び出し、墓石を引き渡すよう取引を持ち掛ける…。

キャサリンに怒りを向けたエレナ。その感情を誤魔化そうとステファンはエレナにトレーニングをさせるが通用せず、エレナはキャサリンを殺したいという思いをつのらせる。一方、ボニーは12人の魔女の虐殺があった3箇所をつなぐことによってケツィアとコンタクトし、サイラスの抑え方を聞こうとしていた…。

高校の卒業式を控えた会場。コールがよみがえったハイブリットと魔女たちに復讐を煽る。ベールを戻すのに失敗したボニーは、満月のパワーで再び挑戦することに。一方、ハンターたちはサイラスにキュアを飲ませる使命を全うしようと動き出し、デイモンはボーンに撃たれ、狼人間の毒入りの弾を受けてしまう…。