Quand un vol international arrive à l'aéroport de Boston et que les passagers et l'équipage sont retrouvés morts, l'agent du FBI Olivia Dunham se voit confier l'enquête. Lorsque son partenaire est grièvement blessé, elle trouve une aide inattendue auprès du Dr Walter Bishop, un scientifique brillant mais fou, et de son fils, Peter. Ils ne tardent pas à découvrir que le drame du vol 627 n'est qu'une infime partie d'une bien plus grande et choquante vérité...

Olivia, Peter et Walter Bishop enquêtent sur la mort étrange d'une femme qui a accouché d'un bébé pour le moins anormal. La femme n'était enceinte que depuis quelques heures, pourtant le bébé était complètement développé et, au bout de quelques heures, âgé de 80 ans...

Roy McComb, un homme qui prétend avoir des visions, prédit l'attaque d'un bus avec un gaz qui solidifierait l'air et asphyxierait les passagers. Alors que sa vision se révèle vraie, Olivia et son équipe demandent de l'aide à Roy pour trouver le responsable de ce massacre...

Olivia parvient à échapper à ses ravisseurs après avoir subi une étrange intervention médicale, orchestrée par l'agent du FBI Mitchell Loeb. De nouveau au complet, l'équipe enquête sur la mort d'un épidémiologiste renommé, tué par un redoutable virus. Son décès semble lié à l'enlèvement d'Olivia.