Dean, Castiel et Mary font leur maximum pour sauver Sam. Malgré les hésitations de Dean qui rechigne à mettre sa mère en danger, celle-ci souhaite continuer. Pendant ce temps, Crowley est informé que Lucifer s'est emparé du corps d'une rock star, Vince Vincente.

Les frères Winchesters sont toujours incarcérés dans une prison tenue secrète suite à l'accusation qui pèse sur eux : celle d'avoir attenté à la vie du président des Etats-Unis. Castiel et Mary essaient de les retrouver mais n'y parviennent pas. Du coup, ils décident de les remplacer sur le terrain.

La destruction d'un nid de vampire par les Hommes de Lettres britanniques est mise en péril par l'apparition de l'Alpha alors que Mary tente de convaincre ses fils de rejoindre les Hommes de Lettre britanniques.

Sam et Dean enquêtent sur une affaire de loup-garou en compagnie de Mick qui souhaite avoir une expérience de terrain. En chemin, ils rencontrent Claire Novak.

Les deux frères retrouvent Kelly Kline grâce à Eileen (la chasseuse sourde rencontré il y a quelques épisodes) mais la rencontre tourne mal car Dagon débarque. De son côté, Lucifer, retenu par Crowley, cherche un moyen de s'affranchir d'un système que ce dernier a mis en place pour le rendre docile.