Après le décès de John, Sam et Dean découvrent un message sur le répondeur du défunt, provenant d'une certaine Ellen. Ils rencontrent alors cette ancienne amie de leur père, qui tient une auberge avec sa fille Jo et son ami Ash. Cet endroit sert de lieu de réunion pour des chasseurs comme eux. Pendant ce temps, dans une petite ville, un clown persuade des enfants de le laisser entrer chez eux pour assassiner leurs parents...

Lorsque les frères Winchester croisent Gordon Walker, un chasseur solitaire qui veut éradiquer les vampires d'une petite ville du Montana, Dean se lie d'amitié avec lui. Cependant, après avoir rencontré Lenore, la chef des vampires, Sam comprend que tous les êtres surnaturels ne sont pas maléfiques et tente d'en convaincre Dean. De plus, il doute de Gordon, dont Ellen lui a dit qu'il n'était pas digne de confiance. Mais Dean refuse d'écouter son frère et s'apprête à seconder son nouvel ami dans sa chasse...

Sam et Dean enquêtent sur des meurtres violents dont les victimes sont des femmes blondes habitant toutes dans le même immeuble. Ils découvrent que le démon responsable des crimes n'est autre que le fantôme du premier tueur en série du pays, HH Holmes. Pendant ce temps, Ellen demande à sa fille, Jo, de ne pas suivre les Winchester dans leur chasse, mais Jo brave cet interdit, à ses risques et périls...

Dean révèle à Sam les dernières paroles que leur père a prononcées avant de mourir. Désemparé, Sam part seul pour l'Indiana. Là, il rencontre Ava, une médium qui le recherchait pour l'avertir de sa mort prochaine. De son côté, Dean découvre que Gordon, un chasseur de vampires, est à la poursuite de Sam. Il part aussitôt sur les traces de son frère pour tenter de le sauver...

Alors qu'il tente de faire face aux conséquences du combat entre Sam et Jake, l'un des plus puissants habitants de la ville fantôme, Dean paie le prix de son implication. Le démon et ses esprits menacent de prendre le dessus sur les chasseurs...

Castiel informe Sam et Dean qu'il part à la recherche de Dieu dans l'espoir de pouvoir arrêter Lucifer. Bobby, un vieil ami chasseur de Rufus, est pris de panique alors que les démons attaquent la ville et supplie Rufus de l'aider. Pendant ce temps, Sam et Dean se rendent à River Pass, dans le Colorado, pour venir en aide à Rufus. Quant à Ellen et Jo, ils luttent également contre une invasion de démons...

Sam, Dean et Castiel trouvent le Colt et partent à la recherche de Lucifer. Les chasseurs se réunissent tous auprès de Bobby afin de se préparer à ce qui pourrait bien être leur dernier combat.

Balthazar change le cours de l'Histoire et empêche le célèbre Titanic de couler. Furieuse, Fate y met son grain de sel en éliminant toutes les personnes qui étaient censées trouver la mort dans le naufrage du paquebot. Castiel décide de prévenir Sam et Dean de la colère de Fate, tout en cachant aux deux frères son implication dans cette affaire. Pour eux, le seul moyen de survivre est de l'empêcher d'agir...