En un pueblito de Wisconsin, Sam y Dean investigan una serie de misteriosas muertes por ahogo, registradas oficialmente como suicidios.

Dean sufre una fuerte descarga eléctrica mientras 'trabajan' y su corazón queda dañado. El médico tan sólo le da un mes de vida y Sam intentará por todos los medios ayudar a su hermano. Decide llevarle a un pueblo en el que aparentemente un hombre es capaz de curar. Sin embargo, la magia negra estará detrás de todo.

Sam tiene una premonición que lleva a los hermanos a investigar una muerte algo sospechosa vinculada a un muchacho con poderes de telequinesia.

John descubre el próximo golpe del demonio y se dirige hacia allí con Sam y Dean para evitar un nuevo asesinato. Sin embargo, Meg comienza a matar a todos los conocidos de John y amenaza con seguir haciéndolo si no le entregan lo que pide.

Sam y Deam no acaban de superar la muerte de su padre, aún así siguen enfrentándose a todo lo sobrenatural que se cruza en su camino.

Sam y Dean investigan un bar local tras la muerte de dos profesionales muy exitosos que afirmaban ser perseguidos por perros del infierno.

Un ángel está provocando que varias personas maten a otras. Los Winchester se enteran y cuando investigan el caso, uno de los hermanos lo verá pero dudará en que hacer finalmente.

Madison encuentra en la oficina en la que trabaja a su jefe asesinado por lo que parece un animal salvaje. Sam y Dean investigan este ataque y otros que se han producido en los últimos meses durante la semana que hay luna llena. Creen que es un hombre lobo actuando en la ciudad.

Sam es secuestrado por el Demonio de los Ojos Amarillos y llevado a un pueblo fantasma. Allí, se encuentra con otros chicos y chicas con poderes, como él. El Demonio tiene un plan para ellos y sólo puede sobrevivir uno.

Un chico al que Sam y Dean protegen guarda un extraño parecido con Dean. Esto le preocupa porque pasó una noche con la madre del chico, Lisa.

Los hermanos capturan a una chica vampiro que no sabe en qué momento se convirtió, lo que les lleva hasta Dixon, un vampiro demasiado generoso.

El agente del FBI Henricksen captura finalmente a Sam y Dean, justo cuando una horda de demonios baja decidida a eliminar a los hermanos.

En la ciudad de Milan, en Ohio, sus habitantes son contactados por seres queridos del más allá que, además, les inducen a suicidarse.

Sam y Dean descubren a un doctor que en 1816 se obsesionó con conseguir la vida eterna y se dedicó a robar los órganos vitales de la gente.

Ruby les dice a Sam y Dean que un poderoso demonio llamado Alastair está búscando a una chica llamada Anna, que puede oír conversaciones de los ángeles. Los tres intentan encontrarla, pero una vez que lo hacen, Alastair ataca y Ruby se escapa con la chica. Dean cuestiona la confianza de Sam en Ruby, por lo que Sam le cuenta lo que sucedió durante esos meses que él estuvo en el infierno y de cómo Ruby le salvó la vida.

¿Que harían los Winchester si no fueran cazadores? En una vida paralela, Dean es un empresario amante de las bebidas energizantes, y Sam se dedica al soporte técnico.

Bobby y Dean encierran a Sam en el "cuarto del pánico" con el fin de que se desintoxique de la sangre de demonio. Sin embargo cuando Bobby ve que los últimos sellos están siendo rotos le dice a Dean que deben liberar a Sam para impedir el apocalipsis.

Bobby todavía sigue en el hospital y un poco malo por estar en una silla de ruedas. Cuando Castiel llega, Bobby le ordena que lo sane, pero Castiel dice que ha sido cortado sus poderes del Cielo.

Los ángeles regresan en el tiempo para matar a John y Mary Winchester antes de la concepción de Sam.

Dean se pone cabeza a cabeza con la muerte - Crowley le dice a Bobby que le dará la ubicación de la Muerte, el cuarto jinete, a cambio de su alma.

Tras ser liberado misteriosamente del infierno, Sam encuentra a Dean para convencerlo de volver a la lucha.

Dean hace un trato con la Muerte para recuperar el alma de Sam, pero su hermano decide que no la quiere y busca ayuda para evitar recuperarla.

Un demonio secuestra a Ben y a Lisa para llegar a Dean. Sam y Dean se ven obligados a unirse a un improbable aliado para liberarlos.

Castiel ha asumido su nuevo papel de Dios y se dispone a corregir algunos de los males del mundo. Dean Decide obligar a Muerte a detenerlo.

Bobby intenta escapar de una parca y de sus propios recuerdos mientras está en coma. Ayudado por una representación de su viejo amigo Rufus, descubre que para despertar del coma debe enfrentarse a las peores experiencias de su pasado..

Lucifer vuelve loco a Sam y termina en un hospital psiquiátrico. Desesperado para salvar a su hermano, Dean llama a todos los cazadores que conoce para pedir ayuda. Uno de los cazadores le da el nombre de un sanador que resulta tener una cara muy familiar.

Dean y Sam se preparan para la batalla con Dick Roman. Dick está en la fase final de su plan y los Winchester deben formar un equipo con Castiel, Bobby, Meg y Kevin, el profeta, para detenerlo. Sin embargo, Dick es uno de los más inteligentes enemigos que han tenido que enfrentarse en lo que es un juego mental para ver quién puede mantener la ventaja.