Megamind probeert de inwoners van Metro City voor zich te winnen, maar zijn populariteit wordt op de proef gesteld door een nieuwe held.

Nadat Megamind een ongeluk veroorzaakt waardoor meneer Donut zijn geheugen verliest, overtuigt hij zichzelf ervan dat de sympathieke winkeleigenaar op het punt staat kwaadaardig te worden en zweert hij hem tegen te houden voordat hij een super schurk wordt.

Wanneer Chum per ongeluk een kakkerlak besproeit met een experimentele intelligentiesubstantie die ervoor zorgt dat hij een supergenie wordt, moeten Megamind, Keiko en Chum de spray kwijtraken en de kakkerlakken in bedwang houden voordat ze de stad overnemen.

Wanneer de technologie van Megamind ervoor zorgt dat hij en Roxanne van lichaam wisselen, moeten ze bedenken hoe ze als de ander kunnen optreden voordat ze te veel chaos en vernietiging in de stad ontketenen.

Chum kloont zichzelf om alles voor elkaar te krijgen en voor een zieke Megamind te zorgen; wanneer de kloon extra kopieën van zichzelf maakt, loopt het uit de hand.

Megamind weigert Keiko te leren hoe ze een held moet zijn, dus neemt ze de taak op zich om undercover te gaan in het Doom Syndicaat om zichzelf te bewijzen.

Het vertrouwen van Megamind wordt op de proef gesteld wanneer Machiavillain zichzelf eindelijk aan de blauwe held openbaart en hem een ​​reeks uitdagingen laat doorstaan ​​om de stad van de ondergang te redden.