Megamind intenta ganarse a los ciudadanos de Metro City, pero su popularidad se pone a prueba cuando un nuevo héroe experto en las redes sociales, Dude Monkey, llega a escena.

Después de que Megamind provoca un accidente que hace que Mr. Donut pierda la memoria, se convence a sí mismo de que el adorable dueño de la tienda está a punto de volverse malvado y promete detenerlo antes de que se convierta en un supervillano.

Cuando Chum rocía accidentalmente una cucaracha con una sustancia de inteligencia experimental que la convierte en un súper genio, Megamind, Keiko y Chum deben deshacerse del spray y contener a las cucarachas antes de que se apoderen de la ciudad.

Cuando la tecnología de cambio de cuerpo de Megamind hace que él y Roxanne intercambien cuerpos, deben descubrir cómo actuar como el otro antes de desatar demasiado caos y destrucción en la ciudad.

La renovada amistad de Roxanne con un viejo compañero de campamento pone celosa a Megamind, por lo que reprograma el proyecto de ciencia robótica de Keiko para que actúe como su nuevo mejor amigo.

Chum se clona a sí mismo para lograr todo y cuidar de una Megamente enferma; Cuando el clon hace copias adicionales de sí mismo, las cosas se salen de control.

Megamind se niega a enseñarle a Keiko cómo ser un héroe, por lo que se encarga de ir de incógnito en Doom Syndicate para demostrar su valía.

La confianza de Megamind se pone a prueba cuando Machiavillain finalmente se revela al héroe azul y lo somete a una serie de desafíos para salvar la ciudad de la destrucción.