La puissante Adelle DeWitt dirige la «Dollhouse», un laboratoire secret qui programme des hommes et des femmes, dont on a effacé la mémoire, à effectuer des missions très variées. Echo est l'une de ses «dolls», censée avoir tout oublié de sa vie réelle. Comme ses semblables, elle est amenée à jouer tour à tour le rôle d'une jeune fille éperduement amoureuse, avant d'endosser la personnalité d'une experte en négociations spécialisée dans les enlèvements. Mais peu à peu, Echo semble recouvrir la mémoire. Des bribes de souvenirs viennent la hanter et bouleverser ses convictions profondes. La jeune femme cherche à comprendre...

Richard, un jeune et séduisant client, sollicite les services d'Echo. Mais pour l'un comme pour l'autre, les apparences s'avèrent trompeuses...

Lors d'un concert, la chanteuse Rayna Russell est la cible de l'une de ses fans, qui tente de la tuer. L'artiste s'en sort in extremis, mais elle se sent menacée. Aussi Echo devient-elle l'une des choristes de Rayna, afin d'assurer sa sécurité. Dès lors, Sierra, qui apporte son aide à Echo, devient la première fan de Rayna. Cependant, l'enquête de l'agent Ballard prend une bien mauvaise tournure...

Chargée de réaliser un vol pour le moins audacieux, Echo endosse la personnalité de Taffy, une experte en cambriolages. Mais rien ne se passe comme prévu...

Le sénateur confie une mission périlleuse à la Dollhouse. Il faut en effet infiltrer une secte, à la suite d'un appel au secours anonyme. Pour y parvenir, il convient de trouver une personne de confiance. Echo semble parfaitement adaptée à la situation : elle endossera donc l'identité d'une aveugle. Grâce à une opération au laser, la jeune femme devient une véritable caméra humaine. Si sa cécité est bien réelle, Echo est, en revanche, équipée de plusieurs caméras cérébrales qui peuvent tout filmer à son insu. Malgré la perfection de ce nouveau camouflage, la mission d'infiltration s'avère délicate, et les risques sont énormes. Echo doit jouer serré...

Echo devient l'épouse parfaite d'un important entrepreneur de l'économie numérique. Cependant, l'identité de l'agresseur de Sierra est révélée. Dès lors, la vie de Mellie est menacée. Quant à l'enquête de l'agent Ballard, elle prend une curieuse tournure lorsqu'il se retrouve face à face avec Echo et en vient aux mains avec elle pour la première fois...

A la faculté de Freemont, Owen, un jeune homme, sombre dans la folie après avoir ingéré un médicament. Pour les besoins de cette enquête, qui semble impliquer un virus mortel, Echo retourne sur les bancs de l'université et se penche sur son passé...

Quand Echo, Sierra et Victor se réveillent dans la Dollhouse avec la plupart de leurs personnalités et mémoires originales intact, écho dirige les instructions pour libérer les Actifs de leur captivité apparente et pour s’échapper de la Dollhouse pour toujours. En attendant, Ballard découvre que la Dollhouse est plus secrète qu'il ne le pense.

Quand un traitre est découvert à l’intérieur de la Dollhouse, Echo et Sierra sont programmées comme des chasseuses d’espion afin de découvrir le coupable.En attendant, Ballard reçoit des nouvelles étonnantes de Mellie, et Adelle renferme un secret

Quand l'amie riche d'Adelle est assassinée, elle imprime Echo avec la mémoire et la personnalité de la femme pour résoudre le cas. Ballard étudie de passé de Mellie, et Topher programme secrètement Sierra pour un engagement.

L'enquête de Ballard le mène au concepteur agoraphobe de la Dollhouse, et l'histoire de « La Belle au Bois Dormant » annonce le futur d'Echo, tout en lui permettant d'aider une jeune fille à avoir affaire avec son passé traumatisant. Adelle va au grenier à la recherche des réponses, pendant qu'Alpha se dévoile et met son jeu en mouvement.

Son obsession pour Echo s'avère être de plus en plus dangereuse pour Alpha. Ballard prend une décision qui pourrait changer le reste de sa vie. L'histoire d'une doll se termine alors que celle d'une autre est révélée.

Echo est envoyée auprès d'un homme d'affaire anglais, qui est en relation avec un des cas de Ballard. Le docteur Saunders doit gérer la colère qu'elle ressent à l'égard de Topher.

A la demande d’un récent client, la Dollhouse implante à Echo la mémoire d’une jeune mère. Les complications surviennent quand Echo prend trop à coeur son “rôle” et développe un réel instinct maternel pour l’enfant. Pendant ce temps, le sénateur Perrin est mis au courant de certaines choses à propos de la Rossum Corporation. DeWitt rend visite à l’ancienne doll November pour des tests de routine.

Pour répondre à la demande d'un des actionnaires de la Dolhouse, l'esprit du neveu de ce dernier est imprimé dans le cerveau de Victor. Le neveu, instable et dément commet un homicide. Victor s'échappe de la Dolhouse pour se promener dans la rue, Ballard à ses trousses.

Sierra doit affronter son passé, quand sa connexion avec la Société Rossum la mène à l'obsession et l'assassinat.

Echo est envoyée pour arrêter le sénateur Daniel Perrin. Adelle et Topher se rendent au siège de Dollhouse à Washington, où ils rencontrent son programmateur de génie, Bennett Halverson, une femme qui a un lien mystérieux avec Echo.

Echo et Bennett font la rencontre du chef impitoyable de Dollhouse. Perrin trouve des éléments pour témoigner contre la Société Rossum.

Après ses altercations avec le Sénateur Perrin et la Dollhouse, Echo se retrouve seule au monde alors qu’elle essaye de lutter pour contrôler ses multiples personnalités.Topher découvre les dangers de la science qui provoquera des effets néfastes dans le futur, alors qu’Adelle s’engage dans une lutte de pouvoir sévère avec Harding .

Lorsque les missions romantiques d’Echo prennent une tournure sanglante, la Dollhouse craint qu’Alpha soit revenue afin de prendre sa revanche. Adelle est de plus en plus méfiante envers Ballard, ce dernier espère alors trouver du soutien auprès de Boyd et Topher. Les actifs se retournent contre leurs chaperons, laissant un membre de la maison définitivement effacé.

Le contrat de Victor arrive à échéance. Il va donc quitter la Dollhouse et retourner à une vie normale où son passé militaire met en danger son avenir avec Sierra.Pendant ce temps, Echo est jugée trop dangereuse et confrontée à son pire cauchemar.

Lorsqu'Adelle, Boyd et les autres pensent que l'empreinte incontrôlable d'Echo représente un danger pour leurs objectifs, ils l'envoient à la

Topher se presse de reconstituer la personnalité originale de Echo et ses souvenirs lorsque Adelle réalise qu'ils sont la clé pour dévoiler le futur. Pendant ce temps, le passé commun de Echo et de Bennett ainsi que l'identité du leader de Rossum sont dévoilés.

L'équipe doit faire des sacrifices lorsqu'ils suivent Echo jusqu'en Arizona pour détruire l'unité centrale du groupe Rossum.

2020. Topher a éliminé la possibilité de créer une empreinte à distance, mais les gens n’ont pas pour autant récupéré leur propre identité. Les survivants luttent donc pour survivre dans ce monde dévasté. Il existe une solution, mais pour cela, il faut retourner à la maison.