Kyle culpabilise du fait qu'un innocent ait été arrêté à sa place pour le meurtre de Jordan Collier. Tom l'encourage à se concentrer sur ses études et le laisser se charger du reste... Diana conduit Maia au cabinet médical du NTAC. La jeune fille souffre d'une forte fièvre et a une éruption cutanée inquiétante sur le bras... Washington envoie un commando armé au NTAC pour intervenir en cas de besoin...

Après trois mois de chaos, Megan Doyle reprend la direction du NTAC et Tom fait équipe avec l'agent Garritty depuis le départ de Diana. Partout dans le monde, 4400 et non 4400 ont testé la promicine sans pouvoir en contrôler les effets. C'est ainsi que Graham, un lycéen de Seattle, devient le chef spirituel de tous ceux qui le côtoient et inquiète le NTAC autant que Jordan Collier, resté discret jusqu'à maintenant. Pendant ce temps, Shawn est en soins intensifs et Isabelle derrière les barreaux du NTAC, privée de ses pouvoirs. Kyle revient chez son père - seul depuis la disparition d'Alana, et rencontre une certaine Cassie

Pendant qu'elle recherche sa soeur, Diana continue de travailler avec Tom au NTAC. Ensemble, ils enquêtent sur la mort d'une vieille dame ayant tenu un blog où elle vantait les vertus de la promicine. En effet, Audrey Parker avait développé la capacité de faire voyager son esprit en tous lieux. Maintenant décédée, elle tente d'aider Tom et Diana dans leur enquête. Malgré les avertissements du gouvernement, Shawn envisage de rouvrir la fondation de Jordan Collier pour exercer à nouveau son don de guérisseur...

En fuite avec Isabelle, Kyle rejoint la communauté de Jordan Collier, installée dans la bourgade d'Evanstone. Pendant que Collier prend connaissance du livre prédisant son avènement et le destin d'Isabelle, Tom s'introduit dans Evanstone pour retrouver son fils et découvre que les résidents sont tous positifs à la promicine. à Seattle, Diana s'inquiète des cauchemars prémonitoires de Maya au sujet du politicien Gabriel Hewitt ; poussant Shawn à prendre une décision importante avant de lui apporter son soutien publiquement...

Le NTAC s'intéresse à un 4400, Curtis Peck, scénariste et réalisateur de cinéma possédant le don de divination et dénonçant à qui veut l'entendre une conspiration d'ampleur mondiale tramée par "les marqués", représentant une véritable menace. Justement, un matin, Tom se réveille avec une marque derrière l'oreille... Après s'être entretenu avec Isabelle, Jordan Collier aimerait rallier Shawn à sa cause

Un matin, l'équipe du Megan Doyle et les disciples de Jordan Collier se réveillent coincés dans le bâtiment du NTAC par l'un des employés, PJ, qui a développé un don particulier après une injection de promicine. Pris au piège dans un environnement hostile et confiné, Tom, Diana, Marco, Maia, Shawn, Kyle, Isabelle et Jordan Collier doivent s'entraider pour survivre malgré les tensions et les animosités...