Ein vermeintlicher Komet ändert plötzlich seinen Kurs und rast auf die Erde zu. Die Atommächte feuern ihre Raketen ab, um die Vernichtung der Menschheit abzuwenden, doch die nuklearen Sprengköpfe zeigen keine Wirkung. Erst als der Feuerball in die Erdatmosphäre eintritt, seine Geschwindigkeit drosselt und schließlich über einem nordamerikanischen See zum Stillstand kommt, wird deutlich, dass es sich dabei um ein außerirdisches Flugobjekt handelt. Als das grelle Licht erlischt, stehen 4400 Menschen verschiedener Nationalitäten und Altersgruppen am Ufer des Sees. Es handelt sich dabei durchwegs um Vermisste, die teilweise erst seit wenigen Monaten, teilweise aber schon seit mehr als 50 Jahren verschwunden sind. Keiner von ihnen kann sich erinnern, was in der Zwischenzeit passiert ist, und keiner von ihnen ist auch nur um einen Tag gealtert. Tom Baldwin und Diana Skouris von der Homeland Security bekommen den Auftrag, dem Rätsel der Rückkehrer nachzugehen.

Tom und Diana sollen den Fall Carl Morrissey untersuchen. Der junge Mann, ein unscheinbarer Fischverkäufer, hat in seiner 18-monatigen Abwesenheit extreme Kraft und eine blitzschnelle Reaktionszeit entwickelt. Nun fühlt er sich berufen, in seinem herunter-gekommenen und gefährlichen Viertel aufzuräumen und es für seine Mitbewohner wieder sicher zu machen. Doch sein Ein-Mann-Feldzug gegen Gangs und Gewalt erweist sich als lebensgefährlich. Auch der Fall einer jungen Frau, die nach mehrjährigem Verschwinden schwanger zurückgekehrt ist, erweckt das Interesse der Ermittler. Und: Ein kleines Mädchen, das die Fähigkeit entwickelt hat, in die Zukunft zu sehen, beginnt Dianas mütterliche Instinkte zu wecken.

Als neue Morde mit alter Handschrift begangen werden, sollen Tom und Diana einen 25 Jahre zurückliegenden Serienmordfall wieder aufrollen. Obwohl der Rückkehrer Oliver Knox für die Tatzeiten immer ein Alibi und andere die Morde bereitwillig gestehen, scheint er auf übernatürliche Weise involviert. Inzwischen zeigt Rückkehrer und Millionär Jordan Collier zunehmend Interesse an der schwangeren Lily. Der Zustand von Toms Sohn Kyle, der seit drei Jahren im Koma liegt, verschlechtert sich zunehmend. Überzeugt davon, dass er seinem Cousin helfen kann, begibt sich Shawn, der seit seiner Rückkehr über heilende Kräfte verfügt, ins Krankenhaus.

Aufgestachelt durch die Medien, wendet sich die breite Öffentlichkeit immer mehr gegen die 4400. Man fordert ihre Internierung, und tätliche Übergriffe und sogar Bombenanschläge werden immer häufiger. Tom, der das seltsame, distanzierte Verhalten seines Sohnes zu verstehen versucht, und Diana, die sich um die kleine Maia kümmern muss, werden an den Rand ihrer Belastbarkeit gebracht, als sie mit dem Schutz der 4400 beauftragt werden. Der Millionär Collier kümmert sich auf seine Weise um die Rückkehrer und versucht, möglichst viele von ihnen in einer bewachten Siedlung unterzubringen. Zwar schenkt er ihnen ein Haus und gibt Lilys Freund Richard einen Job, wird dabei Lily gegenüber aber immer aufdringlicher.

Lytell, ein rücksichtsloser Karrierebürokrat, versucht, die Kontrolle über die Homeland Security an sich zu reißen. Er entführt Toms Sohn Kyle als Forschungsobjekt. Obwohl Diana um die Sicherheit der kleinen Maia fürchtet, beschließt sie, Tom bei der Befreiung seines Sohns zu helfen. Collier provoziert Richard so sehr, dass er und Lily beschließen, die Wohnanlage zu verlassen - ein schwerer Schritt für die hochschwangere Lily, die um die Gesundheit ihres Babys bangen muss. Shawn fühlt sich von seinen Mitmenschen weder verstanden noch akzeptiert und sucht Colliers Hilfe. Nach seiner Befreiung führt Kyle Tom und Diana an die Stelle zurück, an der er drei Jahre zuvor ins Koma gefallen war, und eröffnet Tom die Wahrheit über die 4400 – eine beunruhigende Enthüllung, die der Homeland Security erst die eigentliche Tragweite des Rätsels deutlich macht.