Mentre in visita dai Griffin, il cugino gay di Brian, Jasper, annuncia di essere fidanzato con il suo partner Ricardo, e che vuole sposarsi nella loro casa. Ma quando il Sindaco West vieta i matrimoni gay a Quahog per distogliere l'attenzione da un immenso spreco di denaro, Brian si adopera in ogni modo per risolvere la situazione, ricorrendo infine a mezzi violenti per convincere il sindaco a tornare sui propri passi. Intanto, Lois si pone alcuni dubbi sulla propria considerazione verso i matrimoni gay, mentre Chris si unisce ai "Giovani Repubblicani" per farsi notare da una ragazza.

Per il 100esimo episodio, Lois e Peter vanno in crociera, lasciando a casa Stewie e il resto della famiglia. Arrabbiato perché Lois lo ha lasciato solo, Stewie decide di organizzare un piano diabolico contro la madre. Quando poi Brian lo sfida a davvero mettere in atto il suo piano, Stewie raggiunge la nave, trova Lois e...beh...il titolo dice il resto.

Stewie e Brian vanno indietro nel tempo per impedire a Bertram di uccidere Leonardo da Vinci, in modo da cancellare Stewie dall'universo.

Peter racconta la propria versione de "Il ritorno dello Jedi".

Una in apparenza innocente serata tra amici va misteriosamente per il verso sbagliato, e Peter, Joe, Brian e Quagmire si ritrovano in un ospedale, senza ricordare nulla delle loro abituali vite.

In seguito a un'invasione di pipistrelli, Peter e Lois decidono di non vaccinare Stewie. Poi convincono tutti gli abitanti della città a fare altrettanto.

In una parodia di Sherlock Holmes, l'episodio descrive Sherlock Holmes (interpretato da Stewie) e il Dottor Watson (interpretato da Brian) mentre si imbarcano per risolvere una serie di omicidi misteriosi.