La luna di miele di Sheldon e Amy si arenata a New York. Penny e Leonard scoprono di essere spiacevolmente simili ai genitori di Amy. Raj insulta il fisico Neil deGrasse Tyson e inizia una guerra su Twitter.

La vita dei Wolowitz diventa complicata quando Stuart inizia a portare a casa la sua nuova fidanzata. Penny e Leonard parlano di come iniziare una famiglia. Raj esplora un matrimonio combinato.

Sheldon riceve una mail dal suo vecchio e primo amico Tam, un vietnamita che frequentava lo stesso liceo, che, in visita col figlio alla Caltech, vorrebbe rivederlo dopo venti anni, ma il fisico non vuole incontrarlo perché molto arrabbiato con lui. Gli amici, curiosi, decidono di chiedere spiegazioni direttamente a Tam, il quale è però all'oscuro di tutto.

Quando Amy non ha il tempo di lavorare sulla super-asimmetria, Sheldon fa di tutto per assicurarsi che sia disponibile a lavorare con lui anche se ciò significhi sabotare accidentalmente la sua carriera nel processo. Raj non vuole che Howard si unisca a lui per ospitare uno spettacolo al planetario.

Quando Howard si traveste da Sheldon per Halloween, Sheldon cerca rappresaglie alla festa di Halloween di Leonard e Penny. Leonard è scioccato dal fatto che Penny non ricordi il loro primo bacio.

Il rettore Siebert affida a Leonard il compito di scegliere un progetto a cui affidare una parte dei fondi rimasti; il ragazzo quindi cerca di fare un buon lavoro, ma capisce solo alla fine che il rettore gli ha semplicemente delegato una scelta che non voleva compiere perché, qualsiasi progetto venga scelto, ci sarà chi ne rimarrà deluso; il fisico sperimentale decide quindi di compiere una scelta egoistica e comprare un laser per il suo lavoro. Intanto Bernadette, desiderosa di avere del tempo solo per se stessa, inizia a nascondersi nella casetta giocattolo della figlia che ha in giardino, pensando che il marito non lo sappia; Howard invece è ben conscio della cosa e confessa a Raj che userà questa cosa in futuro quando lei si arrabbierà per qualcosa che le ha nascosto, come il fatto che non ha ancora fatto l'assicurazione sulla vita.

Raj invita tutti gli amici per San Valentino in India, rivelando come abbia un ottimo rapporto coi futuri suoceri. Questo fa capire a Sheldon che dovrebbe migliorare il rapporto che ha con i genitori di Amy ed inizia col suocero, che però si annoia molto col genero mentre invece rimane affascinato dalle capacità di Howard coi trucchi di magia. Seccato da ciò, il fisico si reca a casa dei signori Fowler per passare del tempo con la suocera, ma ciò farà scoprire ai due che Amy usa il marito come scusa per non passare del tempo con la madre. Intanto Anu propone al futuro marito di fare finalmente sesso insieme, ma le insicurezze di Raj sono così tante che gli torna il disturbo che non gli permette di parlare con le femmine; una volta bevuto dell'alcool, il ragazzo spiega alla futura moglie il suo problema, ma anche lei gli rivela delle sue particolarità e i due finiscono per passare una piacevole serata insieme solo a parlare.

Sheldon ed Amy devono creare la bibliografia per la loro pubblicazione sulla teoria della super-asimmetria e chiedono a Leonard di cercare in biblioteca tutti i libri necessari; il ragazzo, aiutato da Raj, inizia a cercare i libri, quando quest'ultimo si imbatte in un testo russo non tradotto che tratta la materia. I due quindi chiedono aiuto ad Howard che scopre che nel libro si parla della teoria dei due amici, ma che è però confutata. Leonard ha quindi l'ingrato compito di avvertire Sheldon ed Amy, che la prendono molto male. Nel frattempo Bernadette prova a giocare a Fortnite senza successo; incapace di accettare la sconfitta in un gioco, si fa allenare da Denise, ma non riesce comunque a battere il marito, a cui rinfaccia la differenza salariale per prevaricarlo.

Sheldon è ancora in crisi per la confutazione della teoria sulla super-asimmetria e Leonard decide di usare una videocassetta su cui lui stesso si è registrato da bambino per un discorso di incoraggiamento se le cose in futuro fossero andate male, ma, mentre guarda il discorso con Amy, il video si interrompe perché il padre di Sheldon ha registrato sopra una partita della sua squadra del liceo; quando la moglie però decide di mandare avanti il video, sperando che ci fosse ancora un pezzo del fisico da bambino, i due sentono un discorso motivazionale di George Cooper alla squadra e, grazie a quelle parole, capiscono che possono adottare un approccio diverso alla loro teoria sulla super-asimmetria combinandola con la super-simmetria. Nel frattempo, Bernadette, dopo aver visto un video del marito che fa dei trucchi di magia, inizia ad allenarlo per un'audizione per diventare membro del "Magic Castle", un'associazione di maghi; nonostante gli sforzi della moglie, che usa su di lui le tecniche che la madre usava su di lei quando partecipava ai concorsi di bellezza, Howard fa un provino disastroso, distruggendo un orologio di un membro della giuria.

Penny e Leonard organizzano una partita di paintball che sfocia nel caos. Koothrappali vede Anu con il suo ex ragazzo, e Stuart non vuole trasferirsi con Denise.

L'ex fidanzato di Penny, Zack, e sua moglie vogliono un bambino, ma dato che Zack è sterile, chiedono aiuto a Leonard. Koothrappali tenta di riparare le cose con la sua ex-fidanzata, Anu.

La teoria della super asimmetria di Sheldon e Amy è provata da due fisici, il dott. Pemberton e il dott. Campbell di Chicago, che tentano poi di eliminare Amy dalla nomina al Nobel. Bernadette propone a Penny di lavorare insieme ad un progetto.

Sheldon è entusiasta di aiutare Bernadette e Wolowitz, finché non scopre che stanno infrangendo la legge. Leonard è deluso quando i suoi amici lo escludono da un progetto scientifico.

Per evitare che Leonard aiuti come promesso, nelle puntate precedenti, Zack e sua moglie Marissa, Penny tenta di sedurlo. Intanto Wolowitz, Bernadette, Anu e Raj trasformano la festa di addio al celibato di Koothrappali in un viaggio di coppia, dato che ormai il matrimonio è stato annullato.

I ragazzi scoprono che Wil Wheaton ospita un celebre gioco, Dungeons and Dragons, che coinvolge vari personaggi famosi e tentano di entrarne a far parte.

Quando Penny e Bernadette vanno a San Diego per una convention farmaceutica, Wolowitz si prende cura dei bambini. Sheldon viene incoraggiato da Amy, con uno stratagemma, ad interagire coi figli di Howard.

Il rettore Siebert organizza una serata alla Caltech per aiutare Sheldon ed Amy, si presentano anche il dottor Campbell e il dottor Pemberton, i fisici che hanno dimostrato la supersimmetrica , e che stanno cercando di rubare il Nobel, Leonard e Penny convincono i colleghi a partecipare alla serata per aiutare Sheldon ed Amy, Bernadette sente il marito raccontare una storia e decide di creare un libro illustrato con l'aiuto di Stuart.

Dopo che Amy ha fatto la scenata alla serata, Sibert e la Davis dicono a Sheldon e Amy di non fare più uscite pubbliche, per rilassarsi, seguono il consiglio di Leonard e Penny e decidono di provare la vasca di privazione sensoriale. Haward acquista uno scooter simile a quello che Bernadette lo ha costretto a vendere.

Leonard, dopo essere stato criticato per l'ennesima volta per essere sempre accondiscendente, decide di iniziare a comportarsi in maniera più egoistica, partendo da cose insignificanti, come ordinare a cena qualcosa di diverso da quanto previsto e sedersi sul posto di Sheldon, per poi arrivare alla minaccia di lasciare il proprio lavoro alla Caltech in caso il rettore non accettasse la sua proposta di dirigere un gruppo di studio sulla fisica del plasma, con grande preoccupazione della moglie, che però all'inizio lo incoraggiava; alla fine le preoccupazioni di Penny scompaiono perché Leonard non lascia il lavoro in quanto il rettore gli ha offerto il ruolo di codirezione di una squadra sull'entaglement dei fotoni. Nel frattempo, Raj pubblica un articolo sulle riflessioni speculari che ha da poco scoperto, scrivendo che una delle possibili cause dei bagliori registrati possano essere gli alieni; questa parte però fa sì che tutti lo inizino a trattare come un cospirazionista sulla loro presenza, prendendolo in giro on line e a lavoro. Quando tenta di porvi rimedio però peggiora le cose, perché finisce per essere additato come una persona che crede al mostro di Loch Ness.

Dopo la sfuriata di Amy alla cena, il rettore Siebert obbliga la donna e il marito a scusarsi coi due rivali per il Nobel a pranzo, durante il quale arriva Kripke che saluta calorosamente Pemberton, dicendo successivamente a Sheldon e alla moglie che in verità non lo sopporta e lo accusa addirittura di aver copiato la tesi e di averne anche le prove. Indecisi se usarle o meno, i due chiedono consiglio agli amici se sia giusto o meno rovinare la carriera dei due per poter vincere l'ambito premio; Leonard, capendo che i due amici non vogliono farlo, decide di prendere le prove ed usarle a loro insaputa, ma alla fine, a causa di Penny, i due vengono a conoscenza di quello che il loro amico vuole fare e lo fermano. Sheldon e Amy quindi invitano a pranzo i rivali per consegnare le prove su Pemberton, dicendo che sono superiori a loro e non vogliono usarle, ma questo fa nascere una discussione tra i due scienziati, fino a che Campbell ammette di essere innamorato dell'ex-moglie dell'amico e finiscono per fare una rissa; alla fine Campbell usa le prove contro l'ormai ex-amico e propone a Sheldon ed Amy di allearsi per concorrere al Nobel.

Beverly va a trovare il figlio e, diversamente dal solito, si mostra orgogliosa di lui e del suo lavoro senza criticarlo mai, stupendo tutti, fino a che rivela che sta facendo tutto ciò per delle ricerche per il suo prossimo libro, mandando su tutte le furie Leonard; il ragazzo però, dopo essersi sfogato, dice alla madre che la deve accettare per come è e la perdona per come è stato trattato per tutta la vita, facendole ammettere quanto ciò la faccia sentire bene. Intanto Howard si lamenta con Stuart perché la sua ragazza passa molto tempo da loro e lui gli spiega che lo fa perché il coinquilino di lei li mette entrambi a disagio; alla fine il ragazzo, dopo aver confessato di aver sbagliato a non accettare la proposta di andare a vivere da Denise, ammette di voler andare da lei e quindi dovranno mandar via il coinquilino. Nel frattempo Anu, che è a Londra per lavoro, comunica a Raj che le hanno offerto un importante posto di lavoro proprio lì e che quindi non tornerà più in California; Raj decide allora di andare da lei per farle la proposta di matrimonio e poi trasferirsi dall'altra parte dell'Atlantico, ma Howard lo fa desistere facendogli capire che non può sposare una persona con cui non ha nessun interesse in comune solo per paura di rimanere da solo.

Sheldon e Amy vincono ufficialmente il Nobel per la fisica, Amy dopo avere visto delle sue foto su internet in cui non si piace, decide, su consiglio di Raj, di cambiare molto il suo aspetto. Sheldon invece, non accettando i cambiamenti, reagisce ancora peggio quando vede il nuovo aspetto della moglie, per poi peggiorare ulteriormente quando scopre che, dopo sedici anni, l'ascensore è stato riparato. Sull'aereo per Stoccolma Sheldon scopre che Penny è incinta. Una volta all'hotel Howard e Bernadette, scoprono che i figli stanno male, sono indecisi se tornare a casa o meno, ma l'ennesima risposta egoista di Sheldon li convince a tornare, come anche Leonard, arrabbiato per lo stesso motivo. Il fisico ci rimane male, ma Amy gli fa capire quanto spesso pensi solo a se stesso e che gli altri ci passino sopra solo perché sanno che non lo fa intenzionalmente. Così Sheldon, per fare capire agli amici quanto li apprezzi, concentra il suo discorso di ringraziamento su di loro, commuovendoli.

Lo speciale, presentato da Johnny Galecki (che nello show interpreta Leonard) e Kaley Cuoco (che veste i panni di Penny), condurrà i fan in un emozionante viaggio nei ricordi della serie, condividendo alcuni dei migliori momenti del dietro le quinte degli attori e alcuni momenti personali di Galecki e Cuoco. I due attori riveleranno i loro momenti preferiti di The Big Bang Theory e racconteranno in prima persona memorabili storie dal set. Inoltre, il pubblico verrà condotto attraverso un tour nell'appartamento di Sheldon e Leonard.