Obwohl der Amoklauf im Seattle Grace Hospital schon einige Zeit her ist, hat die Belegschaft das Unglück noch immer nicht vollständig verarbeitet. Derek landet wegen Geschwindigkeitsübertretung hinter Gittern, Meredith darf noch nicht wieder operieren und Lexie wurde zwangseingewiesen, nachdem sie im Spital randaliert hat. Selbst Bailey hat mit den Folgen zu kämpfen und ist vorübergehend zu ihren Eltern geflüchtet. Lediglich Cristina scheint all dies kalt zu lassen. Stattdessen konzentriert sie sich voll und ganz auf ihre Hochzeitsvorbereitungen.

Cristina verliert zunehmend den Boden unter den Füßen. Selbst Owen gelingt es nur bedingt, sie zu beruhigen und dadurch ihren Panikattacken entgegenzuwirken. Als sie während ihrer ersten OP nach dem Amoklauf plötzlich zusammenbricht, ist klar, dass Cristina weiterhin Hilfe benötigt. Indes kommt es zwischen Meredith und Derek zur Aussprache, bei der sie ihm endlich ihre Fehlgeburt gesteht und Bailey verlangt von Alex, sich die Kugel entfernen zu lassen, die noch immer in seiner Brust steckt.

Die meisten Ärzte können wieder ganz normal Dienst tun – nur Cristina ist unfähig zu arbeiten, scheut sich vor dem OP und behauptet, sie wisse nicht mehr, wie es geht. Nachts kann sie nicht allein bleiben. Derek versucht zu helfen, indem er sie in sein Team holt. Gleichzeitig kämpft Derek mit seiner plötzlich aufgetauchten Schwester Amelia. Callie und Arizona wollen endlich Cristina und Owen aus ihrer Wohnung herausbekommen. Doch das gestaltet sich schwieriger als gedacht…

Lexie fühlt sich von ihrer Schwester vernachlässigt und überhaupt von der Welt verlassen. Das Gegenteil erlebt Arizona: Mark rückt ihr und Callie für ihren Geschmack viel zu aufdringlich auf die Pelle, dabei kann Arizona Mark nicht einmal richtig leiden. Nachdem Meredith erfahren hat, dass sie möglicherweise keine Kinder bekommen kann, fühlt sie sich von einer Patientin mit beginnender Chorea Huntington dazu motiviert, sich auf das Alzheimer-Gen testen zu lassen…

Um seine Oberärzte zu motivieren, denkt sich Richard einen kleinen Wettkampf aus. Die Abteilung, die ihn am meisten mit einer inspirierenden Idee überzeugt, erhält eine Million Dollar, um die Idee zu verwirklichen. Damit die Oberärzte genug Zeit zum Nachdenken haben, dürfen Meredith, Cristina und Alex, die Assistenzärzte im vierten Jahr, Oberärzte spielen. Cristina scheint mit der Situation vollkommen überfordert und will nicht die Verantwortung für Patienten übernehmen.

Ein großer Fernsehsender dreht eine Real Life Doku im Seattle Grace Mercy West Hospital. Das Fernsehteam ist dabei, als einem Mann zwei Arme transplantiert werden, die er bei einem Arbeitsunfall verloren hat. Indes kommt heraus, dass Arizona ein Stipendium ergattern konnte – in Afrika. Cristina ist indes immer noch nicht in der Lage, ein Skalpell anzufassen, und Miranda verliert Mary – die Patientin, die sie am Tag des Amoklaufs hätte operieren sollen…

In der Zeit, in der Teddy mit dem Hubschrauber eine Spenderlunge abholt, muss Cristina auf ihren Patienten aufpassen. Kurz darauf kollabiert er – Cristina gerät in eine echte Notsituation, die sie trotz großer Angst meistert. Bailey will die Obduktion von Mary Portman überwachen, um endlich herauszufinden, warum diese bei dem simplen Eingriff verstorben ist. Indes bereiten Callie und Arizona ihre Abreise nach Afrika vor. Mark versucht Callie zu überreden, in Seattle zu bleiben.

Der Emir eines Staates im Mittleren Osten, dessen Tod internationale Probleme nach sich ziehen könnte, wird eingeliefert. Erst kurz vor der OP am Herzen kommt heraus, dass er auch noch ein Hirn-Aneurysma hat, und gleichzeitig von Derek und Teddy operiert werden muss. Zusammen mit Owen und Meredith diskutieren sie am OP-Tisch, was mit Cristina geschehen soll, die offiziell ihre Kündigung eingereicht hat. Die ist indes dabei, zusammen mit Callie eine Party zu organisieren.

Es ist Nachtschicht. Meredith fühlt sich Dr. Stark ausgeliefert und in ihren freien Entscheidungen behindert. Ein junger Patient hat starke Schmerzen, und seine Mutter, die Krankenschwester am „Seattle Pres“ ist, übt Druck auf Meredith aus, indem sie Webber ins Krankenhaus kommen lässt. Der hält Meredith prompt eine Standpauke. Indes hat Cristina in Joes Bar als Mädchen für alles angeheuert. Derek, Owen, Bailey, Callie und Mark sind entsetzt über ihr Verhalten.

Derek nimmt Cristina mit zum Angeln, um sie von allem anderen wegzukriegen. Cristina kostet es viel Kraft, die wichtigste Regel einzuhalten: Schweigen. Teddy fühlt sich indes ohne Cristina orientierungslos und versucht, all ihre Kraft für einen sterbenden Patienten aufzubringen, der keine ausreichende Versicherung vorweisen kann, um sich behandeln zu lassen. Sie bietet ihm kurzerhand an, ihn zu heiraten, denn ihre Krankenversicherung würde auch für den Ehemann einspringen.

Teddy ist fest entschlossen, Henry, den krebskranken Patienten, zu heiraten. Sie bittet Owen, ihr Trauzeuge zu sein. Zurück im Krankenhaus erwartet die beiden jedoch eine Katastrophe: Ein Amokläufer hat im Pacific College das Feuer auf Studenten und Lehrkörper eröffnet – dutzende Patienten werden erwartet. Die Tat reißt alte Wunden auf. Cristina, die zufällig in der Nähe des Tatorts war, hilft den Sanitätern, einen Patienten vor Ort zu versorgen und öffnet seinen Thorax…

Im Krankenhaus schwirren Erstsemester herum, die den Ärzten für einen Tag zugeteilt sind, um etwas zu lernen. Cristina ist wie immer ungeduldig, während sich Alex sofort an seine hübsche Schülerin heranmacht. Meredith versagt auf ganzer Linie, denn sie ist damit beschäftigt, alle paar Stunden einen Schwangerschaftstest zu machen. Zu spät finden sie heraus, dass die Studenten sie beurteilen sollen, um Webber eine Grundlage für die Wahl des nächsten Stationsarztes zu geben.

Dereks Alzheimer-Versuchsreihe startet. Er hat sich Alex als Assistent ausgesucht, was Meredith auf die Palme bringt. Callie ist von Mark schwanger. Da Mark unbedingt Kinder haben will und Callie seine beste Freundin ist, steht für ihn außer Frage, sich zu dem Kind zu bekennen. Wenn er könnte, würde er Callie auch sofort heiraten – wenn da nicht Lexie wäre. Bailey hat eine neue Technologie für sich entdeckt, noch mehr Studenten gleichzeitig zu unterrichten: Sie twittert.

Webber stellt Meredith vor eine schwierige Entscheidung: Er bittet sie, als Co-Wissenschaftlerin an einer Forschungsreihe teilzunehmen, die auf den Grundlagen der medizinischen Forschung ihrer Mutter basiert. Meredith ist aber sehr glücklich mit ihrer Alzheimer-Forschungsreihe und ist nun hin- und hergerissen. Callie ist unterdessen genervt von Mark und Arizona, und Lexie zeigt Mark die kalte Schulter. Zu sehr hat sie die Nachricht von Callies Baby getroffen.

Meredith hat die Oberaufsicht über die Notaufnahme, die völlig überfüllt ist. Ein Junge, der einen gebrochenen Oberschenkelknochen hat, kann nicht behandelt werden, weil kein OP frei ist. Ein Vater mit Abdomenbeschwerden wird eingeliefert – er verstirbt an einem Herzstillstand. Schließlich taucht Adele, Webbers Ehefrau, in der Notaufnahme auf. Lexie betreut einen Patienten, der an starker Migräne leidet, und entlässt ihn mit einem

Meredith wird immer noch mit Fruchtbarkeitsmedikamenten behandelt, damit Derek und sie ein Baby kriegen können. Eines Morgens ist ihre Sehkraft deutlich gestört und wird über den Tag hindurch immer schlechter. Owen und Christina führen unfreiwillig das Kinderwunsch-Gespräch. Er muss betrübt feststellen, dass Cristina es gar nicht in Erwägung zieht, Kinder zu bekommen. Lucy, Callies Gynäkologin, empfiehlt eine Fruchtwasseruntersuchung – Mark ist jedoch vehement dagegen.

Lexie und Jackson sind immer noch sehr glücklich. April ist dadurch jedoch total genervt, zumal sie sich langsam bewusst wird, dass Dr. Stark wohl mehr will als nur Freundschaft. Arizona und Mark schmeißen für die im sechsten Monat schwangere Callie eine Party. Callie freut sich unglaublich darauf, im Gegensatz zu Arizona, die das Ganze als höchst nervig empfindet. Mark, der sich in einem stillen Wettkampf mit Arizona befindet, wer wohl der bessere Elternteil ist, frohlockt.

Callie wird bei einem Autounfall schwer verletzt. Die Ärzte des „Seattle Grace Mercy West“ kämpfen um ihr Leben, Mark und Arizona dürfen dabei nur am Rand stehen. Callies Zustand ist sehr labil, immer wieder setzt ihr Herz aus. Dr. Hunt entscheidet sich für ein künstliches Koma, damit sich Callies Körper von den Strapazen der Operation und des Unfalls erholen kann. Lucy, die Gynäkologin, ist mit der Situation überfordert, sodass kurzerhand Addison eingeflogen wird.

Callie erholt sich langsam von dem schweren Unfall. Alle ermutigen sie, doch Callie ist zu ungeduldig und riskiert dabei ihre Gesundheit. Ihr Baby Sophia hat sich gut entwickelt, muss nun aber doch an der Lunge operiert werden … Alex macht im Rennen um die Stelle als Stationsarzt einen folgenschweren Fehler: Er behauptet, dass er acht afrikanische Kinder einfliegen lassen will, die lebensnotwendige Operationen benötigen. Doch der Plan scheint an der Finanzierung zu scheitern.

Callie und Arizona werden heiraten. Arizonas Vater hat jede Minute der Feierlichkeit ausgeplant und das gefällt seiner Tochter gar nicht. Aber auch zwischen Callie und ihrer Mutter ist es beängstigend ruhig… Derek hat eine ganz andere Eingebung. Die kleine Zola, ein operiertes Baby aus Afrika, hat es ihm angetan und er überrascht Meredith mit einem mutigen Vorschlag… Teddy lässt Christina immer noch nicht operieren, und die lässt ihrem Unmut freien Lauf…

Das Rennen um den Posten als Stationsarzt wird immer härter. Alle liegen gleich auf – außer Christina. Als Arizona vorschlägt, dass Alex doch nach Afrika gehen könnte, um dort zu helfen, ist er hin- und hergerissen… April ist in ihrem Kampf um die Stationsarztstelle kaum zu bremsen. Sie hat neue Checklisten für Patienten entwickelt und versucht, Owen damit zu beeindrucken. Christina schnappt sich währenddessen eine spektakuläre OP… Derek will nach wie vor Zola adoptieren.

Alex hat noch gar nicht richtig begriffen, was er nun angerichtet hat mit dem Kommentar, dass Meredith die Studie manipuliert hätte. Richard und auch Derek setzen Meredith massiv unter Druck. Derek ist enttäuscht und stellt sogar Merediths Fähigkeiten als Mutter in Frage…

Christina ist total überfordert: Sie hat herausgefunden, dass sie schwanger ist… Teddy verabschiedet sich von Henry, obwohl er ihr Wichtiges zu sagen hat – ihm bricht das Herz…