Cristina éprouve de la sympathie pour Constance Ferguson, une détenue qui a joué avec sa santé afin de sortir provisoirement de prison. Tout le monde veille sur les quintuplés, nés prématurément. Addison se prépare à mettre Izzie à rude épreuve.

Un employé de l'hôpital demande à Derek d'opérer sa tumeur cancéreuse située sur sa moelle épinière. Après une longue réflexion et malgré l'interdiction formelle de Richard, le chirurgien accepte de faire l'opération. Il demande à Lexie de l'assister pendant toute la durée de l'intervention qui doit durer plusieurs heures. Alex est très inquiet car Izzie n'a pas donné signe de vie depuis une semaine.

La tension continue de monter au Seattle Grace, lorsque Richard et Owen entrent en concurrence pour une intervention chirurgicale complexe. Un patient, qui a besoin d’une intervention extrêmement compliquée, arrive au Seattle Grace, et c’est Richard et Owen qui rivalisent pour avoir l’opportunité de la faire. Mais la décision est entre les mains de Derek qui estime que c’est à Owen de la faire, laissant Richard amer. Dans le même temps, Bailey fait face à ses combats personnels lorsqu’elle doit se préparer nerveusement à un autre rendez-vous avec Ben.

Dans le cadre de leur formation, le chef rend les résidents de Seattle Grace - y compris Meredith, Cristina, April et Jackson - responsables. Parallèlement, Derek, Callie, Owen et les autres chirurgiens participent à un concours pour décrocher un million de dollars de subvention.

Le mariage de Callie et Arizona approche mais rien ne se passe comme prévu. Alex continue de susciter la jalousie de ses camarades : il semble désormais le mieux placé pour décrocher le poste de chef des résidents. Andrew Perkins fait une proposition surprenante à Teddy. Meredith et Derek prennent une décision importante pour leur couple. Cristina ne sait pas comment retrouver sa place dans le service de Teddy.

Richard démissionne. Owen devient le nouveau Chef de chirurgie. Bailey se montre très froide avec lui et elle en veut à Richard. Alex perd un patient, Cristina se retrouve à faire une appendicectomie et a un trou de mémoire en pleine opération, Jackson ne touche même pas son patient, Meredith réussit brillamment son intervention.

Les résidents se rendent à San Francisco pour passer leurs oraux. Meredith a une gastro et Alex retourne à Seattle pour s'occuper du bébé de Morgan. April, stressée par l'examen, frappe un type dans un bar et couche ensuite avec Jackson.

Cristina est réembauchée au Seattle Grace ; elle découvre le nouveau chef du service de cardio, le Dr Russell. Les victimes du crash rencontrent une équipe d’avocats pour décider de la prochaine étape dans cette action en justice. Meredith, enfin installée avec Derek et Zola, prend la décision de mettre la maison de sa mère en vente mais Alex veut la racheter à condition que Meredith rénove la maison. Les internes sont malmenés par les titulaires : Cristina leur donne de stupides surnoms, Alex ne cesse de reprendre Jo sur la propreté de sa blouse. Bailey contacte Arizona pour un cas en pédiatrie, cette dernière se résout enfin à sortir de son lit pour essayer de marcher avec sa prothèse. Après quelques efforts, Arizona parvient à se rendre à l'hôpital ce qui réjouit beaucoup Bailey et Callie. Les retrouvailles sont tendues entre Owen et Cristina. Pendant ce temps, April et Jackson continuent à coucher ensemble mais Jackson avoue à April que pour lui ce n'est pas que du sexe et qu'il a des sentiments pour elle. Callie est optimiste pour l'avenir de Derek dans un bloc opératoire. Enfin, l'équipe juridique à une nouvelle cible pour le procès : le Seattle Grace Mercy West lui-même... Les autorités suspectent Owen d'être la "cause" du crash.

Les tensions augmentent lorsque la nouvelle équipe de direction prend le contrôle du Seattle Grace. La discorde et le chaos qui en résultent amènent le chef Owen Hunt à démissionner. Pendant ce temps, les médecins et les internes doivent jongler entre plusieurs transplantations, chacune ayant son propre lot d’obstacles : Meredith prend l'avion pour aller chercher un rein au loin, et une fois arrivée découvre que l'organe a déjà été envoyé à Seattle comme colis urgent; April Kepner, surmontant ses croyances religieuses, aide un jeune médecin au dernier stade de SLA à obtenir une euthanasie volontaire, et à donner ses organes, à condition qu'ils soient prélevés dans les 5 minutes suivant son arrêt cardiaque (et non sa mort cérébrale); Cristina doit circonvenir deux patients âgés qui se disputent un cœur, d'autant plus âprement qu'ils se connaissent depuis longtemps et sont de vieux rivaux ; Karev convainc une jeune insuffisante rénale qu'elle doit accepter la greffe d'un rein, même si cela l'éloigne momentanément de son petit ami qui est lui aussi en dialyse.

Derek ne réussit pas à sauver Heather, et Shane se sent responsable de sa mort. Les internes doivent réconforter la mère de Heather quand elle arrive, et réalisent alors qu’ils sont de mauvais amis car ils ne savent rien d’elle. Ils prennent alors la résolution de faire plus attention à chacun d'entre eux. Bailey et Cristina se disputent sur la manière de traiter Richard, Bailey préférant attendre avant de faire une opération risquée. Meredith accepte finalement la responsabilité des soins de Richard et autorise Bailey à suivre son instinct, sauvant ainsi la vie de Richard. Jackson rejette April après sa déclaration d’amour, et elle décide alors de s’engager avec Matthew. Owen et Cristina luttent pour rester éloignés après leur rupture. Arizona va voir Callie chez Meredith mais Callie est toujours impitoyable avec Arizona et l’informe qu'elles devront se relayer pour garder Sofia, leur fille. Sur les conseils de Cristina et bien qu’elle ait initialement refusé, Arizona peut voir Sofia.

Cristina imagine les deux itinéraires que sa vie peut prendre en fonction d'une décision qu'elle prend. Pendant ce temps, l'un des patients de l'hôpital décide s'il doit vivre ou non.

April reste optimiste alors qu’Arizona commence à faire des tests sur son bébé. Le Dr Herman prévoit des cours intensifs de chirurgie fœtale pour Arizona. Owen et Callie s’encouragent pour recommencer à faire des rencontres. Pendant ce temps, Meredith, Maggie et Bailey utilisent l’imprimante 3D pour mieux comprendre la tumeur de leur patient.

Derek est rentré à Seattle pour tenter de sauver son couple alors que Meredith croit qu'il a une liaison avec l'une de ses élèves. Tout au long de l'épisode, Meredith aura des flashbacks des dix dernières années passées avec Derek. Stéphanie "redescend sur terre" après avoir passé des semaines avec Amelia à étudier la tumeur du Dr. Herman, et cherche à tout prix un cas intéressant alors que Jo va tomber sur une patiente ayant une étrange chose dans le nez. Owen apprend que sa mère est aux urgences et qu'elle est en couple avec John, un policier beaucoup plus jeune qu'elle. L'épisode se termine sur un face-à-face entre Derek et Meredith. Derek lui avoue que, finalement, Washington ne lui suffisait pas et qu'il ne peut vivre sans elle et vice versa.

Le premier patient que Meredith a opéré lors de son internat doit subir une nouvelle intervention à l'hôpital. Amelia demande à prendre en charge ce cas. Maggie suspect Richard d'avoir découvert sa relation avec Andrew. Arizona essaie de faire de nouvelles rencontres amoureuses...

Meredith va chercher un coeur destiné à une transplantation avec Owen et Riggs. L'hôpital prend en charge un musicien reconnu atteint d'un tremblement à la main. Les résidents sont mis en compétition pour obtenir une bourse. Catherine se mêle des problèmes de Jackson et April contre l'avis de Richard...

April s'ennuie durant son congé parental et vient rendre une visite à l'hôpital en espérant pouvoir combler son manque d'action. Owen se propose de garder Harriett pendant que ses parents sont occupés à l'hôpital ce qui réveille son envie d'être père. Pendant ce temps, Amélia s'aperçoit qu'elle a un retard de règles…

Meredith et Nathan doivent faire face à leurs sentiments quand ils se retrouvent coincés l'un à côté de l'autre à bord d'un avion.

Harper Avery arrive et intimide Bailey. Un visage familier du passé de Meredith revient en tant que patient. Amelia essaye de gérer un secret.

La relation de Maggie avec Clive progresse. Elle l'invite à une soirée jeux pour qu'il rencontre Meredith et Amelia. Meredith et Jo rencontrent le propriétaire du brevet du polymère dont elles ont besoin pour leur projet, qui est un ami de la famille.

Meredith prend les choses en main avec Teddy et l'aide à parler de ses problèmes personnels. Owen et Amelia se cachent près de l'école de Betty quand elle menace de s'enfuir. Jo veut travailler sur le clinicat mais l'attention de Bailey est ailleurs.

Quand Jackson organise une soirée pour célébrer l'opération de Catherine et ceux qui ont travaillé pour lui sauver la vie, absolument rien ne se déroule comme prévu. Pendant ce temps, Helen rend une visite surprise à Alex et Jo.

Meredith doit se rendre à une audience au tribunal après avoir raté une heure de travail d'intérêt général, pendant que Bailey et Jo ont un patient que Jo reconnaît comme étant un patient de son centre de traitement psychiatrique. Richard et Gemma prennent le petit déjeuner ensemble mais les choses tournent mal.

Addison Montgomery est de retour et honore les couloirs du Grey-Sloan de son expérience et de ses connaissances, en essayant d'aider Richard à encadrer la nouvelle promotion de résidents. Meredith a une décision à prendre. Link se confie à Teddy.

Un dîner est organisé à la maison de la sœur en l'honneur de Nick. Pendant ce temps, le Grey Sloan Memorial reçoit une victime d'un crime haineux brutal.

Une monteuse de taureau se présente à Grey Sloan avec de graves blessures, forçant Maggie, Amelia, Owen et Blue à affronter leurs propres préjugés. Simone ne trouve personne pour être sa demoiselle d'honneur et Mika prend des mesures drastiques pour rembourser sa dette étudiante.