Les nouveaux médecins entament leur première journée avec les internes en place. Chacun a sa méthode d'enseignement et Christina, fidèle à elle-même, les mène à la baguette. Meredith tente d'être gentille et Alex les traite comme des larbins... Callie s'essaie dans ses nouvelles fonctions de chef, mais Miranda Bailey est dans l'ombre, elle la guette en permanence et refuse de parler à Webber de ce qui s'est passé... Quant à Derek, il veut parler avec Meredith, mais en vain...

Christina comprend parfaitement que Meredith veuille lui cacher qu'elle est à nouveau avec Derek. Elle craint en effet de lui faire de la peine... Un vieil homme, qui se trouve dans un semi-coma, se réveille pour la plus grande joie d'Izzie, qui s'occupe de son cas avec ses internes... Meredith a échangé sa place avec Christina, ce qui fait qu'elle hérite de ses internes, dont Lexie, qui refuse de travailler avec elle... Mark et Webber entreprennent une intervention qu'ils n'ont jamais pratiquée, pour permettre à une patiente, opérée de tumeurs à la langue, de ne pas perdre l'usage de la parole...

Georges a enfin tout avoué à Callie à propos de sa relation avec Izzie. Dès le lendemain, il cherche Izzie dans l'hôpital afin de la prévenir, mais il trouve Callie en grande conversation avec elle... Derek propose à Meredith un week-end "sexe". Elle accepte à condition de trouver quelqu'un pour la remplacer aux urgences. Alex semble d'accord pour lui rendre ce service, mais en contrepartie, Meredith devra s'occuper de Norman toute la journée...

Addison Montgomery revient à l'hôpital de "Seattle Grace" pour une chirurgie néonatale. Elle doit s'occuper d'un fœtus, dont le cœur s'est développé à l'extérieur de la cage thoracique... Parallèlement, Izzie prend en charge un jeune couple et leur annonce qu'ils attendent un heureux événement. Mais la future mère fond en larmes à l'annonce de cette nouvelle : elle est séropositive et souhaite avorter... Izzie essaie de convaincre le couple de garder l'enfant, car il y a de fortes chances qu'il ne contracte pas la maladie de la mère...

Une fuite d'eau fait des ravages et inonde le Seattle Grace, Richard doit alors faire face et réagir vite en admettant que ce soit plus grave qu'une fuite et qu'il fasse fermer le service de chirurgie. Parallèlement, il tente de mettre en place une nouvelle politique d'enseignement qui ne plait pas à tout le monde. George essaye par tous les moyens de repasser son examen pour être résident mais est sans cesse déranger. Derek tente de faire déménager les colocataires de Meredith, à leur plus grande surprise alors que de son côtés, Meredith décide d'arrêter sa thérapie. Izzie cherche un appartement et un colocataire par la même occasion. De son côté, Lexie prouve qu'elle est bien un Grey en résolvant un cas difficile.

Meredith prend peur quand Derek tombe sur le journal intime de sa mère ce qui pousse ce dernier à se demander s'il a pris la bonne décision en emménageant chez elle. Et les choses ne s'arrangent pas lorsque Izzie Alex se battent pour s'occuper d'un patient et opérer avec Derek. Callie se prépare pour son premier rendez-vous avec Erica, elle a peur de ce monde inconnue et cherche des conseils auprès de Bailey. Richard est déterminé à ce que les résidents respectent ses nouvelles règles, ce qui pousse Cristina à aller faire un tour dans un autre service qui ressemble au paradis des médecins. George reçoit enfin les résultats de ses examens, et cela pourrait bien mettre en danger son amitié avec Lexie.

Bailey dirige une équipe de chirurgiens lors d'une "procédure domino" lors de laquelle chaque intervention chirurgicale repose sur les capacités de toute l'équipe. Les résidents et internes vont ainsi avoir comme lourde tâche de s'occuper de six patients, trois donneurs et trois receveurs d'un organe vitale, un rein. Derek apprend qu'il est le seul à avoir été crédité pour les exploits qu'il a réalisé avec Meredith lors de leur étude sur les tumeurs du cerveau ce qui ne lui aurait pas posé de problème si Meredith avait mal prix le fait d'avoir été écartée. Alors que George, devenu récemment résident, attends de savoir de quels internes il aura la responsabilité, Lexie fait des efforts pour lui montrer son côté romantique. De son côté, Marc conseille Callie, désespérée, à propos de sa relation amoureuse avec Erica.

Afin d'aider Bailey a devenir le meilleur chirurgien générale du Seattle Grace, le chef lui donne un nouveau pouvoir pour une journée, le sien, et de nouvelles responsabilités ainsi qu'un défit : soigner une jeune fille aillant une tumeur inopérable. Mais avec l'aide de Meredith et Erica, elle va faire l'impossible et trouver un moyen de guérir cette fillette. Pendant ce temps, le nouveau chef de la chirurgie traumatique, Owen Hunt, met aux défis les habitudes des médecins et les capacités des résidents en les faisant travailler sur des animaux, plus exactement des porc. Izzie refuse d'apprendre de cette façon, Alex écoute avec attention les conseils du nouveau titulaire et Cristina se retrouve avec la lourde charge de sauver les quatre porcs. Mais l'arrivée de ce nouveau médecin n'est pas aux goût de tout le monde, surtout pas celui de Derek et Mark. Alors que la relation entre Alex et Izzie progressent, Callie découvre une nouvelle facette d'Erica.

Une ancienne amie de Meredith, Sadie, devient interne au Seattle Grace et ses amis de Meredith ne l'accueillent pas de façon très sympathique, surtout pas Cristina, jalouse de leur complicité. Le secret de Lexie et des autres internes concernant leur expériences entre eux est découvert et Cristina va se charger de les remettre à leur place. Un nouveau chirurgien, Virginia Dixon, atteinte du syndrome d'Asperger, fait son entrée au Seattle Grace sous les regards surpris des autres chirurgiens, surtout celui de Bailey. Alors que Callie craque face au départ d'Erica, Cristina et Owen se rapprochent doucement. De son côté, Izzie se retrouve à nouveau confrontée à un patient en attente d'un nouveau cœur et le fantôme de Denny qui la hante pourrait bien être plus que ça.

Meredith, Cristina et Bailey viennent à la rescousse de Lexie et Sadie lorsqu'une opération de routine, une appendicectomie, sur cette dernière tourne à la catastrophe. Les résidents décident alors de prendre une décision importante concernant leurs internes. Owen et Derek traitent un somnambule gravement blessé et vont faire leur possible pour l'aider tandis que Mark réconforte la fille en détresse du patient. Alors que Izzie poursuit sa relation ambiguë avec Denny, George va découvrir enfin que Lexie est amoureuse de lui.

L'état du patient de Bailey s'aggrave et tout le monde cherche un nouveau donneur pour un jeune garçon. Cristina se cache d'Owen, et Meredith éprouve de la compassion pour un condamné à mort...

Muni d'une bague de fiançailles, Derek cherche le meilleur moment pour faire sa demande à Meredith. Mais avant qu'il ait pu parler à sa dulcinée, il reçoit un appel urgent de son ex-femme. Lexie, quant à elle, exige que Mark rende leur relation publique. Pendant ce temps, le docteur Dixon décide de promouvoir Bailey pour son travail exemplaire : elle lui offre un poste de titulaire en chirurgie générale...

Archer étant malade, Addison, Naomi et Sam l'accompagnent au Seattle Grace Hospital, où ils espèrent que Derek trouvera une solution. Izzie lance un jeu destiné aux internes : le but est d'améliorer leur capacité à diagnostiquer... Le passé du Dr Hunt ressurgit.

Derek ne se remet pas de son échec et doit gérer son procès. Meredith s'efforce de lui redonner confiance. Toujours blessé, Mark ne veut pourtant pas renoncer à opérer. Les internes parviennent à faire un diagnostic sur le "patient X". Izzie est bouleversée par la nouvelle. Alex et Arizona Robbins s'affrontent sur le cas d'une malade qui souffre de convulsions à cause d'arythmies cardiaques.

Les collègues de Derek tentent de le ramener au Seattle Grace mais il refuse toujours obstinément. Meredith met toute son énergie à le convaincre. Mark effectue une transplantation faciale. Cristina va effectuer sa première chirurgie en solo bien qu'elle soit perturbée par la révélation qu'Izzie lui a faite. Cette dernière fait tout pour garder son état de santé secret.

Tous les regards sont tournés vers Derek lorsqu'il effectue sa première chirurgie en solo depuis son retour. Izzie va devoir subir une intervention compliquée et Alex ne sait pas comment se comporter avec elle. Après que le chef lui ait suggéré de fertiliser les ovules d'Izzie prélevés auparavant pour plus tard, il accepte aussitôt. Mais quand Meredith va le voir, il lui confie sa détresse...

Pendant que Meredith, Derek et tous leurs amis se préparent au grand mariage, un groupe de lycéens, blessé dans un accident de voiture alors qu'ils se rendaient à leur remise de diplômes, est admis aux urgences. Pendant ce temps Izzie redoute le pire quand elle commence à ressentir des symptômes familiers.

L'équipe du Seattle Grace doit faire face aux conséquences de la mort de George. Frappé par cette dure épreuve, chacun tente de trouver des moyens pour traverser les différentes étapes du deuil. Ils doivent aussi faire face à une dure décision que doit prendre la mère de George : donner les organes de son fils ?

Plusieurs semaines après son expérience de mort imminente, Izzie est de retour au travail. Les résidents sont neveux après l'annonce du chef : il y aura des mises à pied au Seattle Grace. Ainsi, ils donnent tous le meilleur d'eux même. Cristina travail en pédiatrie avec Arizona. Bailey et Alex soignent une patiente qui a un fils schizophrène ce qui ne les aide pas.