Meredith & Co. dürfen die neue Generation der Assistenzärztinnen ausbilden, sind allerdings der ungeliebten Callie unterstellt, der neuen Stationsärztin. Doktor Bailey und George hingegen sind tief gekränkt, weil sie sich bei der großen Rollenrochade benachteiligt fühlen. Es gibt einige Spannungen, die durch persönliche Nöte verstärkt werden – Izzies unglückliche Liebe zu George, Alex? unerfüllte Sehnsucht nach Rebecca oder Merediths Problemen mit der Neuen, niemand anders als ihre Halbschwester Lexie.

Die neuen Assistenzärzte sind beeindruckt von Georges Fähigkeiten als „Anfänger“, ohne zu ahnen, dass er das Jahr eigentlich wiederholt und Lexie hat nicht vor, Georges Geheimnis zu lüften. Auch Meredith und Derek versuchen ihre neu entflammte Affäre so gut wie möglich zu verbergen. Doch Cristina vermutet bereits, dass zwischen den beiden wieder etwas läuft, und nutzt Merediths schlechtes Gewissen prompt für ihre eigenen Zwecke. Izzie hingegen wünscht sich, dass George sich endlich von Callie trennt, muss aber enttäuscht feststellen, dass er noch immer nicht mit ihr gesprochen hat…

Callie reagiert auf Georges Geständnis völlig unerwartet, und weder er noch Izzie wissen, wie sie jetzt mit ihr umgehen sollen. Als dann eine Patientin stirbt, verliert Callie völlig die Kontrolle und kann nur schwer von Bailey zurückgehalten werden. Meredith versucht in der Zwischenzeit auszubügeln, was Alex’ Assistent Norman verbockt hat. Nachdem er einer Patientin mitgeteilt hat, dass sie bald sterben müsse, ist sie wie vom Erdboden verschluckt.

Ein überraschender Besuch im ‚Seattle Grace Hospital‘: Addison ist wieder da! Die Ärztin kehrt jedoch nur für eine komplizierte Operation zurück und muss feststellen, dass sich einiges seit ihrer Abreise verändert hat: Derek und Meredith haben sich getrennt und Callie und George haben sich scheiden lassen. Izzie ist dagegen ziemlich eifersüchtig auf Georges neue Freunde unter den Anfängern. Außerdem ist Alex’ Dauerbesucherin Rebecca schwanger – das behauptet sie zumindest…

Derek sorgt mit seiner Absichtsbekundung, bei Meredith einzuziehen, unter den WG-Mitbewohnerinnen für eine schwierige Beziehungsdynamik. Derweil stören scheinbar harmlose Wassereinbrüche nicht nur die für George so wichtige Wiederholung der Abschussprüfung, sondern auch den OP-Betrieb. Doktor Webber, in Sorge um den ramponierten Ruf des Seattle Grace, ignoriert Doktor Baileys dringenden Rat, die Patienten in andere Spitäler umzuplatzieren und dem Problem auf den Grund zu gehen.

Dr. Webber setzt mit aller Härte das Spezialisierungsverbot für Assistenzärzte durch. Meredith muss anstelle von Cristina bei einer Herz-OP von Dr. Hahn assistieren. Dank eines Tipps von Cristina kann Meredith Dr. Hahn beeindrucken, mit der Folge, dass sie operieren darf, aber keine Ahnung hat wie. Indessen verwickelt Alex Izzie in einen Krieg um die Führung eines überraschend spannenden Falles, während sich Callie fürchtet vor dem ersten ‚richtigen‘ Date mit Erica.

Eine spektakuläre Paralleltransplantation für sechs Nierenkranke verspricht beste Werbung für das Seattle Grace. Als eine Spenderin sich zurückzieht, droht die Aktion zu scheitern – zum Verdruss der ehrgeizigen Doktorin Bailey. Derweil ärgert sich Meredith darüber, dass eine gemeinsam mit Derek entwickelte Operationsmethode als ‚Shepherd-Methode‘ Berühmtheit erlangt. Und Izzie spricht endlich Klartext mit dem widerborstigen Alex.

An seinem ersten Arbeitstag unterzieht der ehemalige Armytraumatologe Owen Hunt die Assistenzärztinnen und -ärzte einem erbarmungslosen Ausbildungstest am «lebenden Gewebe». Izzie verweigert die Kooperation. Eine Anatomiepuppe aus Merediths Kindheit spielt bei der Operation eines inoperablen Tumors eine entscheidende Rolle. Ausserdem verhilft Sloans Sexnachhilfeunterricht Callie zu einem zwiespältigen Erfolgserlebnis. Dr. Webber überträgt Dr. Bailey Chefkompetenzen für eine aufwändige Grossoperation im Fall eines 10-jährigen Mädchens mit einem eigentlich inoperablen Tumor im Endstadium. Meredith erhält den Zuschlag für die Assistenz dank einer Anatomie-Puppe, mit deren Organen Meredith bereits als Kind spielte. Ihr verdankt das Team um Dr. Bailey eine waghalsige Operationsidee, die als einzige das Leben des todgeweihten Kindes retten könnte. Gleichentags tritt der Armeetraumatologe Dr. Hunt seinen Dienst im Seattle Grace an, zur nicht ungetrübten Freude von Cristina, die sich allzu gut an den heißen Kuss erinnern kann. Hunt unterzieht die Assistenzärztinnen und -ärzte einem erbarmungslosen Realitätstest an lebenden Tieren, wobei er Cristina besonders schonungslos behandelt. Izzie verweigert gar jegliche Mitarbeit. Derweil erweist sich der Sex zwischen Callie und Erica als derartiger Erfolg, dass sich Callie verstört zurückzieht.

Der abrupte Abgang von Doktor Erica Hahn sorgt für Verwirrung im Team. Ihre Nachfolgerin, Doktorin Virginia Dixon, erweist sich zum Leidwesen von Cristina als mindestens ebenso schwierig wie ihre Vorgängerin. Zudem lösen zwei Patienten eine hitzige Debatte darüber aus, ob der Patientenwille respektiert werden soll oder nicht. Für zusätzliche Unruhe sorgt eine freche neue Unterassistentin. Derweil versucht vergeblich, den Geist von Denny wieder los zu werden.

Das geheime Chirurgentraining der Unterassistenten um Lexie eskaliert und gerät, dank des offensiven Einflusses von Sadie, außer Kontrolle. Die 13-jährige Tochter eines Schlafwandlers, die ob dem gefährlichen nächtlichen Treiben ihres Vaters keine Ruhe mehr findet, weckt Sloans vernachlässigte Sensibilität. Auch Doktor Hunt zeigt sich Cristina gegenüber von einer neuen Seite. Derweil beweist Denny Izzie, dass er keine Halluzination ist, und Alex erweist sich als sicherer Halt.

William, der Todeskandidat, will sich das Leben nehmen, damit der kleine Jackson leben kann. Doch diese Entscheidung hat er ohne Derek getroffen … Unterdessen setzt Dr. Webber die Angehörigen eines Patienten unter Druck, dass sie die Organe spenden, damit Jackson leben kann. Izzie erfährt endlich, weshalb ihr Denny immer wieder erscheint: Sie ist unheilbar krank. William bittet Meredith als einziges vertrautes Gesicht, bei seiner Hinrichtung teilzunehmen.

Cristina ist immer noch auf Flirtkurs mit Dr. Owen Hunt. Derek hingegen bekommt von jedem gute Ratschläge, wie er Meredith einen Antrag machen soll. Währenddessen hat Izzie ganz andere Sorgen: Sie ist krank und keiner soll davon erfahren – also muss sie anonym Tests machen lassen. Und Baileys Beförderung steht bevor, doch gerade öffnen sich für sie ganz neue Türen…

Mit der Einlieferung von Addison Montgomerys Bruder Archer beginnt im Seattle Grace der dramatische Kampf gegen dessen todbringenden Hirntumor, der die Berufskollegen und Studienfreunde des Seattle Grace Hospital und des Ocean Wellness Center in Los Angeles vereint. Doch das Wiedersehen weckt alte Emotionen und Rivalitäten, die in Verbindung mit der medizinischen Hochspannung für Explosivstoff sorgen.

Derek entdeckt eine unglückliche Statistik über seine Operationen – er zweifelt daran, ein guter Arzt zu sein. Die Anfänger hingegen können einen Erfolg verbuchen: Sie erfahren, welche Krankheit ‚Patient X‘ wirklich hat. Indes vertraut sich Izzie Cristina an. Da sich Dr. Webber und Miranda immer noch streiten, versucht nun Adele zu schlichten.

Mark will einem entstellten Mann mit der Transplantation eines Spendergesichts helfen. Voraussetzung für den psychisch belastenden Eingriff ist allerdings ein tragfähiges Beziehungsnetz. Doch der Patient verfügt nur über ein paar Cyberfreunde. Cristina kann sich aus Sorge um Izzie kaum auf ihre erste Solo-Operation konzentrieren. Sie zwingt diese, Hilfe anzunehmen. Indessen lässt Bailey nichts unversucht, um Derek wieder aus seinem Rückzugsort im Wald zu locken.

Izzie wird vor ihrer riskanten Hirnoperation von ihren verstörten Freunden im Stich gelassen. Derek hofft vergeblich, dass Meredith ihm vor dem Eingriff mit einem Ja neues Vertrauen in seine chirurgischen Fähigkeiten gibt. Indessen wird Alex vor eine frustrierende Wahl gestellt, während Doktor Hunt unwillentlich zur Gefahr für Cristina wird.

Meredith und Dereks großer Tag steht bevor: die Hochzeit. Doch zuerst will sich Meredith mit Richard versöhnen, der für sie eine Vaterrolle eingenommen hat. Und auch Izzie ist aufgeregt: Ihre Testergebnisse scheinen gut zu sein, doch da tauchen alte Symptome wieder auf… George fällt eine Entscheidung, die sein ganzes Leben verändern wird.

Die wundersame „Auferstehung“ der bereits tot geglaubten, krebskranken Izzie wird überschattet vom grausamen Hinschied des allseits geliebten Assistenzarztes George. Der schmerzliche Verlust erschüttert das Team in einem Masse, das die Gesundheit der Patienten gefährdet. Der Machtkampf zwischen Derek und Chirurgiechef Webber entbrennt, als dem ehrgeizigen Neurochirurgen Webbers Nachfolge in Aussicht gestellt wird.

Die Ankündigung Doktor Webbers, dass das Seattle Grace mit dem Mercy West Hospital zusammengelegt wird, schlägt wie eine Bombe ein. Im Team beginnt ein allgemeines Zittern und Bangen um die Jobs. Derek provoziert seinen Chef mit der Ermahnung, schnell zu entscheiden, um lähmende Ungewissheit zu vermeiden – dessen Reaktion ist heftig.

Cristina hat gute Gründe, sich vor einem Jobverlust zu fürchten, denn ihr fehlt wegen der vakanten Leitung der Kardiologie jegliche Operationspraxis. In ihrer Verzweiflung dient sie sich bei Arizona in der Pädiatrie an und bemüht sich da halbherzig um kinderfreundliches Verhalten. Izzie stürzt sich, mit einer Perücke bewaffnet, in die Arbeit und überfordert sich mit der Teilnahme an einer fünfstündigen Operation. Alex kann das Schlimmste verhindern.