Izzie wird vor ihrer riskanten Hirnoperation von ihren verstörten Freunden im Stich gelassen. Derek hofft vergeblich, dass Meredith ihm vor dem Eingriff mit einem Ja neues Vertrauen in seine chirurgischen Fähigkeiten gibt. Indessen wird Alex vor eine frustrierende Wahl gestellt, während Doktor Hunt unwillentlich zur Gefahr für Cristina wird.

Mitten in ihren kräftezehrenden Behandlungen widmet sich Izzie voll und ganz der Hochzeitsplanung für Derek und Meredith. Währenddessen kommt Callies Vater im Seattle Grace an und lernt die Freundin seiner Tochter kennen. Der geschockte Mr. Torres entzieht seiner Tochter daraufhin die Unterstützung. Owen sucht Hilfe bei einer Psychologin, um seine posttraumatische Belastungsstörung in den Griff zu bekommen.

Ein junger Irak-Veteran will, dass Callie ihm sein schmerzendes, aber ansonsten wieder geheiltes, Bein amputiert, damit er dank einer Prothese zurück an die Front gehen kann. Callie reagiert entsetzt auf dessen Ansinnen, während Owen Hunt den entschlossenen Mann unterstützt und sich gar selbst mit dem Gedanken trägt, zurück in den Krieg zu gehen. Damit erhofft er sich die Aufarbeitung seines Traumas und strapaziert den guten Willen von Cristina.

Derek hat einen Plan, wie er Izzies neu aufgetauchten Hirntumor entfernen könnte. Allerdings ist mit dem Eingriff das Risiko verbunden, dass Izzies Gedächtnis zerstört wird. Während Derek und Alex zur schnellen Operation drängen, ziehen Meredith und Cristina eine Chemotherapie vor, die bei einer anderen Krebspatientin Wunder bewirkt hat. Einzig Izzie kann sich nicht entscheiden.