Una de las más antiguas amigas de Meredith (Sadie) llega al hospital Seattle Grace para ser interna. Esto provoca molestias en los amigos de Meredith, que se ven ignorados. Lexie lleva a sus compañeros internos a unas sesiones de práctica quirúrgica poco convencionales y nada legales. Virginia Dixon, nueva cirujana en SGH, impone normas y algo de orden en las salas de cirugía. Izzie tiene que lidiar con el fantasma de Denny.

Meredith, Miranda y Cristina van al rescate de Sadie y Lexie después de que una cirugía rutinaria resultase desastrosa. Owen y Derek tratan a un hombre gravemente herido. Un paciente con sonambulismo le causa problemas a Mark. Izzie empieza a creer que Denny es real. Meredith y Cristina se pelean.

Cristina se adjudicó la primera cirugía solo entre los residentes, pero tiene que renunciar a ella y elegir su reemplazo, lo que la deja en un estado de confusión. La doctora Dixon la ayuda dandolé un consejo, y sigue su pelea con Meredith. Mark realiza un sorprendente procedimiento, y recibe la sorpresa de Lexie. Callie no puede averiguar si Sadie coquetea con ella o simplemente son amigas.

Bailey desea salvar la vida de un joven paciente (niño) cercano a ella, para eso debe armar un equipo con Arizona Robbins, la muy particular y nueva cirujana pediatra de Seattle Grace. Mientras tanto, un prisionero condenado a muerte es enviado a Seattle Grace, esto causa distintas reacciones en Cristina, Derek y Meredith. Callie y Sloan trabajan juntos para evitar la atracción que sienten por Sadie y Lexie, respectivamente.

Meredith recibe una gran sorpresa cuando Carolyn, la madre de Derek, llega a Seattle para conocerla. Mientras tanto, Mark trata de esconder su relación con Lexie, y William, el prisionero condenado a muerte, desea donar sus órganos al paciente de Miranda y Arizona. Cristina y Owen vivirán su primera cita.

El caso del condenado a muerte sigue generando diferentes puntos de vista entre los médicos. Esto se complica aún más cuando el reo intenta autolesionarse para donar sus órganos a un niño, Jackson, que también es atendido en el hospital. Mientras Derek no quiere tener en cuenta los deseos del asesino, Meredith se implica emocionalmente en el caso.

Una mujer embarazada y su marido ingresan en el hospital después de que ella atropellara accidentalmente a su esposo. La mujer, Jen, sufre lo que parece un simple estrés por el embarazo, pero finalmente tendrá que ser intervenida. Por su parte, la doctora Bailey se vuelve a enfrentar a uno de sus mayores miedos al tratar junto a Cristina y la doctora Dixon a una niña gravemente enferma.

La exmujer de Derek, Addison, llega al hospital con su hermano, quien necesita ser operado urgentemente. También se trasladan al Seattle Sam y Naomi, amigos y actuales compañeros de Addison. Por otro lado, Owen se sorprende al ver a su antigua novia en el hospital.