あの衝撃的な飛行機の墜落事故から1ヶ月。今やアテンディングとしてインターンを指導する立場となったメレディスは、'メドゥーサ'というあだ名で呼ばれるほど恐れられる存在となる。親友のクリスティーナはミネソタ州のメイヨー･クリニックに移り、アレックスもホプキンス行きが決まって、メレディスは1人残される孤独を味わう。一方事故で腕を負傷したデレクは、カリーの治療によりほぼ回復し、いよいよオペに復帰する日を迎える。それは、事故で昏睡状態が続いていたマークの生命維持装置が外される日でもあった―。

墜落事故の直後、彼らに何があったのかを、フラッシュバックで描く衝撃のエピソード。仲間を救うために4日間不眠不休で頑張り続けたクリスティーナは、その壮絶な体験から強いショック症状に陥り、一言も言葉を発さなくなる。このままでは精神科に移されてしまうため、メレディスたちは懸命にクリスティーナに呼びかけるが―。また、レクシーの最期を看取った後、昏睡状態に陥っていたマークは、シアトルの病院に戻ると突然覚醒する。一方、脚の切断を断固として拒み続けていたアリゾナは、感染症が進み容体が急変する。

墜落事故を起こした航空会社から、デレクたちへ莫大な和解金が提示された。条件は、全員一致で和解案を受け入れ、航空会社側に一切の要求をしないこと。皆が前向きに和解案を検討しはじめる中、決断を迷うデレクは、改めて事故機の残骸を見に行き、再発防止のためにも事故原因を徹底的に追及すべきだという思いを新たにする。また、左足を失ったアリゾナは引きこもりとなり、勝手に切断を指示したカリーを激しく責め続ける。たとえ自分が憎まれ役になっても、アリゾナに生きて欲しいと願うカリーは…。

メイヨー･クリニックで、苦手な高齢の医師トーマスと組まされることになったクリスティーナ。だがオペで彼の見事な手技に驚かされ、更にトーマスも墜落事故の経験者であることが分かり、彼に大きな信頼を寄せはじめる。そんな矢先に、上司のパーカーがトーマスを引退に追い込もうとしていることが発覚する。その頃シアトルでは、カリーに説得されたアリゾナが義足のフィッティングのため病院を訪れる。彼女の術後を案じていたアレックスは、未だに現実を受け入れられず義足を拒むアリゾナに、早く復帰してほしいと頼む。

クリスティーナは、トーマスから巨大な動脈瘤の修復と心疾患の治療という２つのオペに誘われて大喜び。最初のオペ中に患者の動脈瘤が破裂するというハプニングが起きるが、トーマスの追放を目論むパーカーをクリスティーナが説得し、なんとか２つめのオペに入る。ところが、今度はオペ中にトーマスが倒れてしまい…。同じ頃、メレディスは車の下敷きとなったメリッサを担当。危機的な状況が続くメリッサにレクシーの姿を重ねるメレディスは、強引に治療を続けようとするが、そんな中ゾラが発熱し、託児所から返されてしまう。

トーマスが亡くなり、メイヨー･クリニックにいる意味が見いだせなくなったクリスティーナが、心臓外科のフェローとしてシアトルに復帰する。ところが新任の心臓外科チーフのラッセルは、クリスティーナの腕を買い、好きにしていいと放任する。トーマスの教えを胸に、クリスティーナはインターンたちをこき使いながら、彼らの意欲を駆り立てていく。一方ベイリーは、家から一歩も出ないというアリゾナに、電話で患者の相談を持ちかける。なかなか届かないカルテを待つ間、症状が気になるアリゾナは無意識に義足で歩き出す。

末期の肝疾患と心臓弁膜症の患者グラハムに理想的な肝臓が見つかり、移植を受けることが決まった。長年グラハムを担当してきたベイリーは、クリスティーナとインターンのステファニーとシェーンと共に、万全を期して肝臓移植と弁置換の同時オペに挑む。ところが新たな肝臓は適合せず、余命が僅かだと知ったグラハムは、30年かけてやっと巡り合ったパートナーのフランクと残された時間を添い遂げたいと申し出る。その姿を見て、改めてオーウェンの存在について考えたクリスティーナは彼との関係修復を試みるが…。

日々アテンディングにこき使われながらも、少しずつ成長するインターンたちの新たな１日がはじまった。ステファニーとリアは、クリスティーナの下で心臓移植待ちの２組の新生児を担当する。クリスティーナに気に入られていると自負するステファニーに負けないようリアも意地を見せ、過剰にライバル心を燃やす２人。ところがそんな競争心がある重大なミスを引き起こし、患者の命に危険が―。一方、シェーンはエイプリルの助手となり、外来患者のできものをまとめて処置する'イボ おできデー'の洗礼を受ける。

ベンとの挙式を控えたベイリーは、心の奥で二度目の結婚に不安を抱きながら、仕事に没頭することでそれを忘れようとする。そんなベイリーを見かねたカリーは、軽い気持ちで「迷うなら逃げればいい」とアドバイスしてしまう。花嫁に対する皆からの祝福さえ素直に受け取れないベイリーは、式場まで１人で自分の車を運転していくと主張し、周囲を困らせる。そこへ、ベイリーの不安を見抜いていたリチャードが迎えに現れ、２人はリムジンで式場へ。ところが、その道中リチャードの携帯に、アデルが吐血したとの連絡が入る。

オーウェンが離婚を切り出した理由が、訴訟のためだったと知ったクリスティーナは、本当は自分もやり直したかったと素直に告白し、２人はベイリーの結婚式へは行かずに愛を確かめ合う。だが、結婚はお互いを傷つけるだけだと実感する２人は、驚くべき決断をする。一方カリーは、ベイリーが挙式会場へ来ないのは、自分のせいだと自己嫌悪に陥る。そんな彼女にアリゾナは、義足を引け目に感じて式を欠席しようとしていた自分を叱咤したカリーの優しさを再認識し、会場のホテルに部屋を取って２人きりで過ごそうと提案する。

遂に飛行機事故の判決が下され、航空会社の問題を事前に知り得た病院側の過失が認められた。デレク、メレディス、クリスティーナ、アリゾナの４人は、各自1500万ドルという巨額の賠償金を受け取ることになり、カリーは５人でディナーに行きささやかな祝杯を挙げようと提案する。同じ頃、ジャクソンはマークが長年担当し５回もオペを施してきたクルーゾン症候群の患者ジェームズを引き継ぐ。マークの従来のプランを変更し、新しい前頭中顔面前進術を提案するジャクソンに、アリゾナやデレクはリスクが高いと反対する。

賠償金を支払うはずの保険会社が抜け穴を見つけて支払いを拒否したため、代わりにその責任を負うこととなった病院側は、財政的危機に直面する。オーウェンが雇った医療管理アドバイザーのケイヒルは、徹底的な病院の効率化と合理化のため目を光らせ、遂にオペに復帰するデレクや、アフリカの孤児プログラムが存続の危機にさらされるアレックスはピリピリムードに。一方、アリゾナは失った脚が痛む“幻肢”に悩まされ続け、オペ中に集中力が切れることも。そんな彼女に、オーウェンは失った脚の存在を視覚化する方法を教える。

ケイヒルが病院経営の改善策を次々と打ち出し、その結果病院のあちこちに監視カメラが設置され、外部の医師によるチェックが入ることとなる。また彼女は、オペの効率化を推し進め、その一環としてヘルニアの修復術を統一するためのコンテストが行われることに。解雇を恐れるベイリーがコンテストの優勝を狙って張り切る一方で、リチャードは効率化によって医師の仕事が流れ作業になってしまうのではと危機感を抱く。更に、閉鎖の決まったERの改装工事が進む中、チェーンソーで重症を負った男性患者がヘリで到着する。

病院の買収を名乗り出たペガサス･ホライズン社がブランド･アンバサダーを選定することになり、アレックスとジャクソンが候補に挙がる。ペガサスの広報担当者に良い所を見せようと、ジョーとステファニーも加わりアピール合戦を繰り広げる２人。一方エイプリルは、ERが閉鎖されてから気分が沈みがち。救急外来がなく暇を持て余す彼女は、救命士のマシューに誘われてひき逃げ事故の現場に同行する。近隣の外傷センターが受け入れを拒否したため、エイプリルから頼まれたジャクソンは、極秘で患者を受け入れるが―。

ペガサス社の実態を知ったカリーは、賠償金を受け取った４人を集めて、自分たちで病院を買い取ろうと提案する。メレディスは賛成するが、ブランド･アンバサダーに任命されたデレクは慎重な態度を見せる。反対するアリゾナは、マークやレクシーの賠償金も含め全額を注ぎ込もうと言い出すカリーにも猛抗議。オーウェンがペガサス社への売却に奔走している事を誰よりも知るクリスティーナも、彼を裏切れないと反対する。そんな中、オーウェンから財政難を理由に遺伝子検査を拒否されたベイリーは、病院を見限る決意をする。

デレク、メレディス、クリスティーナ、カリー、アリゾナの５人が突然の辞任を発表したことで、ペガサス社の買収は一端取り消しに。だが不安に陥った看護師や検査技師たちが次々と辞めていき、病院は人手不足で大混乱に陥る。同じ頃、デレクの財務アドバイザーと共に内密に病院買収計画を進める５人は、資金調達に奔走するが、思うような結果を得られない。そんな時、ケイヒルと理事のロバータが、病院の解体と職員の解雇を進めていることが判明する。偶然２人の会話を聞いてしまったヘザーから、この話を聞いたメレディスは…。

メレディスらは早速会議を開き、今後の病院経営方針を話し合う。ジャクソンは財団の意向として、ER再開に待ったをかける。さらに外科部長の交代を提案。だがほかのメンバーは方針の押し付けに反発し、オーウェンも辞職すると言い出す。その日は移植手術が3件行なわれる予定だったが、多数のスタッフが病院を辞めていたうえ、オーウェンの不在で病院は混乱。アレックスとクリスティーナは手術がかち合ってしまう。

グレイ・スローン記念病院で、ついにERが再開。メレディスが担当した女性教師は腹痛を訴えていたが、進行した胆嚢ガンで摘出不可能だと判明する。アリゾナはハイヒールが履ける新しい義足で出勤するが、時間がたつにつれ痛みに耐えられなくなり……。一方、アレックスはジョーを助手に、がんで闘病中の少年を担当。ジョーに好意を抱く少年は、彼女がジェイソンと付き合っていることが気に入らずに、いたずらを仕掛ける。

各界で活躍する人物のプレゼンテーションを動画配信するTED会議で、カリーが登壇することに。だが当日、ガソリンを積んだタンクローリーが高速道路で乗用車に衝突して玉突き事故が起きる。ERに次々とけが人が運ばれてきて、カリーもオペに追われる。また、事故とは別に、原因不明の高熱と発疹により、母親が何度もERに連れてきている少年がいた。ジョーは咽頭炎と診断して薬を出すが……。

メレディスは遺伝子検査の結果、認知症の遺伝子マーカーが複数陽性と出る。冷静を装いつつも動揺した彼女は、遺言書の書き換えが必要だと言い出す。そんな中、内戦の最中であるシリアから医師が2人研修に訪れる。だが、現地で使える医療器具が極めて限られていることが分かり、皆で代用品を使った処置の方法を考えることに。一方、ベイリーとリアがオペをした患者たちが、次々に術後感染症を起こしてしまい……。

ジャクソンの知らせで、CDC（疾病管理センター）が病院へ調査に来る。感染症で死亡した患者からは黄色ブドウ球菌が検出された。カルテはベイリーがアクセスできないようにロックされ、医師たちは彼女と話すことも控えるよう指示される。一方、両親が玉突き事故に巻き込まれた少年イーサンの祖母が到着。未だに意識が戻っていない息子の様子に号泣する。母親はかなり状態が良くなっていたが、突然痙攣しだして……。

ERに胴体が切断された女性ケイラが搬送されてくる。彼女はマジシャンのアシスタントで、胴体切断のマジックを実演中、誤ってチェーンソーで腹部を切断されていた。メレディス、リチャード、ジェーンがオペを行なうが……。一方、ベイリーはオペの許可が出たものの、研究室にこもってしまう。そのころ、ナンシーとホテルに戻ったイーサンがERに運ばれてくる。睡眠不足だったため、ナンシーの睡眠薬を飲んだらしく……。

シアトルに巨大な嵐が接近中との予報に、病院では万全の態勢を整えるべく準備を開始する。そんな中、恋人ジョーと殴り合いになりけがをしたジェイソンをアレックスが担ぎ込み、デレクに診察を依頼する。イーサンの父親はいまだに意識が戻らず、里子に出されることを心配する少年に心を痛めたオーウェンは、彼を養子にすることを検討し始める。エイプリルは体に鉄骨が刺さった建設作業員をオペすることになる。

嵐で病院が停電し、発電機も動かない。医師たちは暗闇で治療に当たることになる。出産が始まったメレディスは、胎児が反屈位だったため帝王切開を受ける。男児は無事に産まれるが……。一方、リチャードはオペに復帰できないベイリーに代わり、屋根から落ちた男性のオペを行なう。患者が心嚢液貯留だったためにクリスティーナが呼ばれたものの、暗闇でのオペのせいでなかなか出血源を突き止められずにいた。