Meredith Grey se inscribe en un riguroso programa de residencia quirúrgica en el hospital Seattle Grace, donde pasará los próximos 7 años. En este primer episodio, Meredith descubre que durmió con uno de sus jefes, el Dr. Shepherd. Mientras tanto, George O'Malley es eligido para llevar a cabo la primera operación. Izzie Stevens es discriminada por haber sido modelo.

Meredith busca gente para compartir la casa de su madre. Izzie ayuda a una mujer asiática cuya hija sin papeles de residencia tiene una grave enfermedad. Meredith visita el pabellón de maternidad y descubre un problema en uno de los bebés.

La competencia entre los internos se produce tras una carrera no autorizada de ciclistas que provoca muchas lesiones. Izzie tiene problemas para encontrar la familia de un hombre a punto de morir, Cristina Yang se comporta muy fría con la familia del paciente mientras los convence de donar sus órganos si muere y esto provoca que Miranda Bailey le de lecciones a Cristina de la forma en la que debe de tratar a los pacientes. Un paciente, amigo del Dr. Webber, "coquetea" con George.

Cuando una enfermera retirada del hospital Seattle Grace es ingresada, Cristina se interesa por su caso y ésta conseguirá darle una lección. Un paciente que reconoce a Izzie en una foto como modelo no quiere ser tratado por ella. Meredith y el doctor Sheperd tratan a un trabajador de la construcción que sobrevivió sorprendentemente a unas lesiones pero tienen malas noticias para su esposa sobre el futuro del obrero.

Izzie planea una fiesta para demostrarle a su novio, un jugador de hockey, que los médicos saben divertirse. Mientras tanto, Meredith cree que puede tener problemas cuando durante una operación aprieta fuerte un corazón debido a que se queda dormida en medio de la cirugía. En la fiesta, Bailey ve a Derek y Meredith besándose.

Cuando Derek Shepherd elige a Meredith para asistir en una cirugía de un paciente con enfermedad de Parkinson, Bailey piensa que está mostrando favoritismo y Sheperd comienza a ser más duro con Meredith. Alex Karev se hace amigo de una paciente que tiene un gran tumor, pero cuando él habla mal de ella a sus espaldas, ella pide que él deje de ser su médico.

Derek pasa la noche con Meredith, con quien tratan de mantenerse en secreto. George sospecha de un anestesiólogo que bebe alcohol antes de operaciones importantes, pero no le creen. Alex trata a un hombre que disfruta provocádose dolor. Cristina se contagia de gripe.

Alex trata a una adolescente ortodoxa judía que se niega a la cirugía cuando se entera que el tratamiento va en contra de sus creencias religiosas. Cristina tiene problemas en relación con una mujer embarazada que tiene cáncer terminal y se niega a abortar. Izzie debe atender a un paciente que tiene habilidades psíquicas que se diagnostica con AVM.

Un número de internos, entre ellos George, son diagnosticados con enfermedades de transmisión sexual, el doctor Webber organiza una reunión de emergencia. George, a la vez, rompe con Olivia, y descubre al causante de su problema, Alex. Izzie y Cristina llevan a cabo una autopsia no autorizada, pero Bailey las descubre. Al final del capítulo, llega Addison Montgomery-Sheperd, la esposa de Derek.