Watson essaie de pousser Holmes à s'ouvrir à elle en profitant d'une réunion pour anciens drogués, mais celui-ci préfère s'occuper d'une autre affaire : un cambriolage qui a mal tourné et dont il ne tarde pas à prouver qu'il cache en réalité une intention homicide. Holmes trouve vite le cambrioleur avant de se heurter au véritable mystère : la principale suspecte du meurtre est dans le coma depuis trois jours. Quant à sa co-suspecte, sa sœur jumelle, elle jouit d'un alibi en béton. Pourtant, son intuition lui dit que ces deux filles d'un milliardaire défunt ont bien cherché à éliminer leurs rivaux en héritage...

Sherlock est contacté par un de ses indicateurs au sujet d'une affaire délicate : Charles Augustus Milverton, un maître chanteur, menace de diffuser la vidéo du viol d'une adolescente si son père ne lui verse pas une forte somme. L'homme, qui n'en est pas à son coup d'essai, fait vivre un véritable enfer à plusieurs jeunes filles et à leurs proches. Alors que Sherlock et Watson s'approchent discrètement de la maison de Milverton, ils voient un homme masqué s'introduire dans les lieux et tirer sur le maître chanteur. Le tireur parvient à leur échapper. Après ce meurtre, les deux détectives découvrent que Milverton a un mystérieux complice, qui s'apprête à diffuser toutes les vidéos que Milverton détenait...

Depuis sa prison, Sebastian Moran demande à rencontrer Holmes pour lui faire des révélations. Selon lui, la mort récente d'un homme très influent, imputée à une crise cardiaque, serait en réalité un meurtre commandité par Moriarty. Holmes et Watson reprennent l'enquête et remontent la piste d'un autre tueur au service de Moriarty, un certain Daniel Gottlieb, habile à mettre en place des mises en scène complexes destinées à faire croire à des morts accidentelles ou naturelles...

Moriarty contacte Sherlock et lui fait une étrange proposition : il lui demande d'élucider le meurtre d'un mécanicien à Brooklyn, survenu quelques mois auparavant, en échange de quoi il s'engage à répondre à ses questions concernant la mort d'Irène Adler. L'enquête mène Holmes et Watson vers une entreprise de sécurité dirigée par Daren et Katie Sutter. Les sentiments de Holmes l'empêchent de se concentrer, au grand dam de Gregson, qui pressent un danger...

Holmes retrouve Irène Adler, qu'il croyait morte, dans un état de détresse psychologique grave, après qu'elle a été retenue prisonnière par Moriarty. Il confie donc la traque de ce dernier à Watson, le temps qu'il prenne soin de sa compagne. Les souvenirs de sa rencontre avec Irène, il y a deux ans, lors d'une enquête sur un vol de tableaux, le submergent. Il se remémore ces moments où ils sont tombés amoureux, mais aussi sa plongée dans la drogue au moment de sa disparition. Irène, dont l'état s'améliore, lui fait des révélations troublantes. Par ailleurs, Holmes se demande si Watson sera un adversaire à la hauteur du machiavélisme de Moriarty...

Holmes découvre que Irène Adler et Moriarty sont la même personne. Blessé physiquement comme dans son orgueil, il doit utiliser toutes ses ressources pour découvrir le plan de sa Némésis avant qu'il ne soit trop tard.

Un pirate informatique disparaît après avoir révélé des documents confidentiels en ligne. Holmes est chargé de le retrouver par un homme qui se présente comme étant du gouvernement belge, mais le détective démasque vite l'homme de main d'une société privée. Pendant l'enquête, Holmes va se mettre à dos un collectif de pirates informatiques qui défendent la fuite.

Un riche homme d'affaires est retrouvé mort empoisonné dans son appartement. Pendant l'enquête, Holmes recroise la route de celle qui fut la suspecte de la première affaire de meurtre sur laquelle il a enquêté, une affaire vieille de 19 ans mais qui fait étrangement écho à celle qui l'occupe désormais.

Holmes s'ennuie et trouve à la morgue un nouveau cas : un homme aurait tué peu de temps avant d'être pris dans un accident de la route mortel. Mais la police n'a pas de trace de la victime de ce homme. Watson, pendant ce temps, aide une amie à retrouver un homme avec qui elle a passé une merveilleuse soirée un an auparavant.

Holmes et Watson sont sans affaire. Watson accepte alors une affaire simple de braquage de vendeurs de falafels, quand un soir, la femme du capitaine Gregson est agressée à son domicile. Holmes n'hésite pas à suivre l'affaire de près, quitte à s'intéresser à la vie privée de son ami.

Sherlock et Joan reçoivent la visite de Mycroft, de passage à New York avec une vieille connaissance des deux frères : Nigella Mason, la femme responsable de leur brouille. Depuis devenue marquise, elle s'est reconvertie dans la monte équine et veut que Sherlock découvre qui a tenté d'empoisonner son meilleur cheval et abattu son palefrenier, qui était son amant. Malgré tout le mépris qu'il a pour cette femme, Sherlock accepte.

Holmes et Watson enquêtent sur le décès d'une jeune fille, liée à un milliardaire. Mycroft fait part à Sherlock de la décision possible de leur père de lui couper les vivres s'il ne retourne pas à Londres.

Une danseuse étoile est retrouvée morte sur une scène, égorgée et le corps tranché en deux. La principale suspecte est la danseuse du ballet en répétition, mais Sherlock est persuadé qu'elle est innocente. Watson se consacre à une affaire que Sherlock juge sans intérêt : la disparition d'un vétéran de la Guerre du Golfe, devenu SDF après un stress post-traumatique.

Jill Horowitz charge Sherlock de retrouver son mari Steven, avocat à Dorchester-Reid. Il a disparu depuis deux jours, et elle est persuadée qu’il l’a quittée. Sherlock découvre qu’il a été renvoyé de son travail il y a plus de six mois. Il retrouve la trace du jeune homme dans son nouveau bureau, à Long Island. Mais sur les lieux, Holmes ne tarde pas à retrouver des morceaux du cerveau de Steven.

Cinq années durant, Jack Brunelle a essayé d'obtenir l'aide de Sherlock et Watson pour qu'ils enquêtent sur l'agression mortelle de son fils. Alors que le délai de prescription approche, il prend en otages une vingtaine de personnes, dont Joan, afin de forcer le détective à trouver le coupable dans les seize heures qui restent...

Le gang de Mara Tres commet un massacre parmi les membres de SBK et l'escalade dans la violence semble imminente à moins que Sherlock et Joan parviennent à faire avouer Tyus Wilcox. Mais Halcon Zelaya, le chef des Mara Tres, a des raisons personnelles d'agir. Watson sent que Sherlock est distrait mais le détective refuse de se confier...