מותחן מודרני אודות הבלש הכי מפורסם בעולם, שרלוק הולמס. הולמס מפצח את המקרים הקשים ביותר של משטרת ניו-יורק בעזרתה של ד"ר ג'ואן ווטסון, מלוות הגמילה שלו.

הולמס חוקר את הרצח של צעיר שנורה בעת שנכנס לדירתו, בעוד ווטסון נפגשת עם האקס שלה לארוחת ערב.

שרלוק ושותפתו ווטסון מתחקים אחר עקבותיו של חוטף ורוצח ילדים סדרתי. העניינים מסתבכים כשהקורבן הראשון שלו מחולץ לאחר שהתגורר עם החוטף במשך עשור.

שרלוק חוקר עם ווטסון את פרשת מותו של מנהל בכיר בוול סטריט ממנת יתר של הרואין. ווטסון יוצאת לדייט עם גבר שידידה שלה הכירה לה.

הולמס מתחיל לחשוד שמשהו לא כשר מתרחש בבית חולים שבו פציינטים מתים לכאורה בנסיבות טבעיות. במקביל, הוא מנסה לברר יותר על הסיבות שהובילו את ווטסון לעזוב את עבודתה הקודמת כמנתחת.

מטוס מתרסק באזור ניו -יורק, והולמס חושד שההתרסקות לא הייתה תאונה אלא נגרמה עקב רצח. אביו של הולמס מודיע שהוא מגיע לביקור, ו-ווטסון נחושה להיפגש איתו כדי לדעת יותר על עברו של הולמס.

הולמס חוקר את האפשרות שרוצח סדרתי חזר להכות כעבור 13 שנה. ווטסון לומדת עוד על הולמס דרך שיחות עם אנשים שאיתם היה בקשר בעבר.

הולמס מנסה לגלות למה מטען קטלני התפוצץ ארבע שנים לאחר שהיה אמור להתפוצץ. ווטסון מעודדת את הולמס לקבל את החונך שיחליף אותה כשהיא תעזוב אותו.

נמצא אדם שנורה בשתי עיניו, והולמס חושד שמדובר בשוד שהשתבש בקזינו לא חוקי. בינתיים, חבר לשעבר של ווטסון פונה אליה לעזרה לאחר שהסתבך בפלילים. בהתחלה היא מסרבת, אך לאחר שהיא מספרת על כך להולמס הוא מחליט לעזור לה.

שרלוק נקרא לגלות איך נפרצה כספת שלכאורה חסינה בפני פריצה. אחיה של ג'ואן מגיע לניו-יורק וג'ואן ושרלוק מוזמנים לארוחה בחברת כל המשפחה שלה. ג'ואן לא מרוצה מהרעיון ושרלוק עושה קולות של התחמקות.

שרלוק ו-ווטסון חוקרים את פרשת רציחתה של מנהלת מלון בשם טרי פרסל, שגופתה נמצאה בתוך מכונת כביסה במלון שלה. רובד אחר רובד נחשפים בחקירה עוד ועוד סודות אפלים שהנרצחת לא רצתה שאיש יידע.

שרלוק מגלה כי רוצח סדרתי, שעל עקבותיו הוא דלק בלונדון, הגיע לניו-יורק. הולך וגובר החשש שיש לו עניין אישי בשרלוק עצמו. ווטסון חושבת שכדאי להאריך את משך שהותה עם שרלוק.

בעודו מושעה מתפקידו כיועץ למשטרת ניו-יורק, הולמס לא יכול להתאפק מלחקור את מותו של הוגה תיאוריות קונספירציה, ונתקל בתוך כך בשרשרת רציחות הקשורה לענייני ביטחון לאומי.

רוצח סדרתי היושב בכלא מתאשפז בבית חולים ומנצל את ההזדמנות כדי לתקוף את שומריו ולברוח. מתברר שיש לו עניין אישי מול סוכנת האף-בי-איי שאחראית ללכידתו, ויתר על כן, מתברר שגם להולמס יש עניין אישי מולה.

הולמס מנסה לגלות מי חטף את בתו של ספק הסמים שלו לשעבר, ריס. ווטסון חוששת לפיכחותו של הולמס כשריס טוען שהולמס היה בלש טוב יותר כאשר הוא השתמש בסמים.

לאחר שהבלש בל שורד מירי על מכוניתו והחשוד בירי נרצח בהמשך, הסימנים מצביעים על הבלש כחשוד ברצח על רקע נקמה. הקשר בין הולמס ווטסון מגיע לנקודת מפנה.

הולמס חוקר פרשה שבה נדבן עשיר מאמין שהורעל בכוונה כדי לגרום לו מחלה חשוכת מרפא. הולמס שולח את ג'ואן למכבסה חשודה כדי ללמד אותה מיומנויות של הסקת מסקנות.

שרלוק נותן לווטסון לחקור היעלמות של אישה שעזבה את בעלה ומאז לא שמעו ממנה. במקביל, שרלוק חוקר מי דחף אישה מול הרכבת התחתית. החברים של ווטסון דואגים לה ועורכים לה התערבות.

על רקע סופת שלגים כבדה, שרלוק וג'ואן מנסים למנוע שוד של אחד מחדרי הכספות הגדולים בארץ. שרלוק עושה כמיטב יכולתו לנחם טרנסג'נדרית עם לב שבור.

הולמס ווטסון מחפשים שותף של סחטן כספים שנרצח לאחר שאיים להפיץ סרטים של קורבנות אונס. שרלוק מסרב לחגוג את יום השנה לגמילה שלו מסמים.

נמשך המצוד אחר מוריארטי, לאחר שסבסטיאן מוראן מספר לשרלוק הולמס שאדם שמת מהתקף לב לכאורה היה למעשה קורבן של מוריארטי. הולמס מגלה שאנשים נוספים עומדים להירצח לפי הדפוס הזה.

אדם הטוען שהוא מוריארטי שוכר את הולמס כדי לפענח רצח. גרגסון לוחץ על ווטסון לחזור לעבודה כמדריכת גמילה במקום להיחשף לסכנות שבעבודה עם הולמס.

פלאשבקים חושפים מה הוביל להתמכרותו של שרלוק הולמס לסמים. שרלוק המום מהופעתה המחודשת של איירין אדלר ולא בוטח ביכולתו לפענח את הפרשה.

פרק 24 ואחרון לעונה. מוריארטי דוחקת בהולמס לתת לה לנצח. הולמס עולה על קשר בין מוריארטי למצב פוליטי במקדוניה ומנסה במקביל למנוע את הרצח הבא שמוריארטי מתכננת.

בפתח העונה, שרלוק ו-ווטסון נוסעים ללונדון כדי לחפש בלש שעבד עם שרלוק, ומסייעים לו עם החקירה שבגללה הושעה מהסקוטלנד יארד. במקביל, אחיו של שרלוק שב לחייו.

הולמס ו-ווטסון יוצאים לפתור רצח מסתורי של גאון מתמטיקה ומגלים כי הוא עבד על נוסחה מסתורית, וכעת הם מנסים למצוא חשודים. בינתיים, ווטסון מבולבלת כאשר בנו של מטופל לשעבר שלה מבקש ממנה הלוואה.

ווטסון והולמס יוצאים לאתר קבלן אזרחי שאחראי להדלפת מידע מסווג, אך קבוצת פעילי סייבר מנסה לעצור אותם. בינתיים, גואן מקבלת עצה מחברה ונרשמת לאתר הכרויות.

ווטסון והולמס נקראים לחקור רצח של יו"ר חברת ייעוץ פיננסית שהורעל למוות. בינתיים, אישה מעברו של הולמס מתגלה כחשודה אפשרית.

הולמס ו-ווטסון מוצאים את עצמם חופרים בעולמה האפל של המאפיה כדי למצוא רוצח מסתורי. בינתיים, ווטסון עוזרת לחברה קרובה לאתר את גבר חלומותיה.

קפטן גרגסון מאפשר לווטסון ולהולמס להיכנס לביתו הפרטי, לאחר שפולש חמוש חדר לביתו. בינתיים, ווטסון והולמס מתחילים לחקור את המקרה ומגלים תפנית מפתיעה בחקירה.

אחיו של שרלוק מגיע לניו-יורק, ומגייס את שרלוק ו-ווטסון לעזור לו לפתור מקרה בה מעורבת ארוסתו לשעבר. כשמערכת היחסים בין שני האחים נראית מתוחה, ווטסון מגלה כי ארוסתו לשעבר של אחיו של הולמס היא המקור למחלוקת ביניהם.

כשצעירה יפהפייה נרצחת, הולמס ו-ווטסון חוקרים את מערכת היחסים שלה עם מנכ"ל מיליארדר. בינתיים, מייקרופט מנסה לשכנע את שרלוק לעבור ללונדון.

הולמס ו-ווטסון חושפים את זהותו של רוצח סדרתי, שהתיק שלו הוקפא. כעת מוצאים עצמם השניים מתמודדים על המקרה מול משטרת ניו יורק שמאיימת לקחת אותו מידיהם.

כשחקירה של שרלוק משתבשת ומובילה לאסון, עליו להעיד בבית המשפט, מה שמעמיד את עתידם של ווטסון ושרלוק בסכנה.

ווטסון והולמס יוצאים לחקור מי מבין לקוחותיו של מנהל קרנות בכיר, שהפעיל הונאת פונזי גדולה, אחראי למותו. בינתיים, הולמס שוקל להיות ספונסר של מכור לשעבר.

הולמס ו-ווטסון נפגשים פנים מול פנים עם מוריאטרי, כאשר היא מובאת לחקירה בתור יועצת. הבלש בל ממשיך במאבק השיקום שלו.

גופה נמצאת בחבית, וחקירת המקרה מובילה את הולמס ו-ווטסון אל המאפיה. בינתיים, הולמס מנסה לאחות את הקרע בינו ובין בל.

ווטסון חוזרת אל תיק ישן של שרלוק ומגלה רצח לא פתור הקשור למאובן פרה-היסטורי נדיר. הולמס מוצא את עצמו בטריטוריה לא מוכרת כשחובותיו כמשגיח פיכחות חוצות את הגבולות האישיים שלו.

החקירה החדש של הולמס לוקחת אותו אל חברת ריקוד מקצועית, כאשר בלרינה צעירה נרצחת. ווטסון יוצאת למשימה פרטית לאתר יוצא-צבא הומלס שחברו טוען כי נחטף.

הולמס ו-ווטסון חוקרים אירוע של פיצוץ, ונאלצים לשתף פעולה עם גארת' לסטרד, שותפו לשעבר של שרלוק מהסקוטלנד יארד.

הולמס ו-ווטסון חוקרים מקרה של גבר שהיה חשוד ברצח אשתו במשך שנים, ועתה קיבל דרישת כופר עבור חזרתה בשלום. בינתיים, לסטרד מנצל את קבלת האורחים של הולמס ונראה שהוא לא מתכוון לעזוב.

חוקר סרטן מפורסם מת, והולמס ו-ווטסון חוקרים האם מותו בטרם עת קשור להמצאה החדשנית שלו. במקביל, הבלש בל מקבל אישור לחזור לעבודת השטח.

רוצח סדרתי הידוע כמי שאוכל את קורבנותיו חוזר לרצוח, למרות שחשבו שהוא מת.

הולמס ו-ווטסון מגיעים לזירה לאחר שכייס מת מהרעלת אנתרקס, כעת עליהם לעקוב אחר מקור ההרעלה על-מנת למנוע מקרים נוספים.

ביקור פתע של אחיו של שרלוק, מייקרופט, מוביל לסכסוך בין שרלוק וג'ואן. במקביל השניים עובדים על תיק של אדם נעדר, הלוקח אותם לעולם התעופה.

הפן המקצועי מתערבב עם הפן האישי כאשר שרלוק נאלץ לשתף פעולה עם אחיו מייקרופט כדי לפתור פרשה של חיים ומוות.

ווטסון והולמס חוקרים רצח שגרתי, שהופך להיות מורכב עקב השפעות בינלאומיות ופוליטיות. בעקבות משבר, ג'ואן שוקלת מחדש את מערכות היחסים שלה עם שרלוק ועם מייקרופט.

פרק 24 ואחרון לעונה. מערכת היחסים של הולמס ו-ווטסון מגיעה לצומת דרכים, אך הם מצליחים לשים את חילוקי הדעות בצד על מנת לעזור למייקרופט העומד בפני אישומי בגידה ורצח.