Sherlock Holmes è un detective privato inglese che si trova a New York per riabilitarsi dopo un abuso di droghe. Ad aiutarlo c'è la dottoressa Joan Watson che lo assiste nel suo lavoro di consulenza con il dipartimento di polizia.

Gregson chiede aiuto ad Holmes per trovare l’autore del delitto di un uomo ritrovato senza vita nel suo appartamento. Nonostante il detective Bell sia convinto della colpevolezza del vicino di casa, Holmes riesce a dimostrare che il colpevole è una donna.

Holmes e Watson stanno lavorando su un vecchio caso che è tornato nuovamente all'attenzione del pubblico in seguito a un nuovo crimine. Il serial killer noto come L'uomo dei Palloncini ha colpito nuovamente rapendo una bambina e Holmes deve rintracciare il killer prima che sia troppo tardi. Durante le indagini si viene a sapere che la prima vittima del killer, il cui corpo non fu mai ritrovato, è in realtà ancora viva.

Nonostante non sopporti il mondo dell'alta finanza, Holmes accetta di occuparsi di un caso che riguarda un personaggio di spicco di Wall Street, che sembra essere morto per overdose. Intanto con l'incoraggiamento di Holmes, Watson decide che forse è giunto il momento di riprendere in mano la sua vita romantica.

Holmes sta indagando su un angelo della morte che uccide pazienti deboli e terminali in un ospedale facendo sembrare le morti il risultato di cause naturali. Durante il caso scopre qualcosa di più sul passato di Watson e su cosa l'ha spinta ad abbandonare la carriera.

Holmes cerca le prove di un omicidio avvenuto a bordo di un piccolo aereo che è precipitato uccidendo tutti i passeggeri. Watson intanto, cerca di convincerlo a incontrarsi con suo padre.

Viene commesso un duplice omicidio con la stessa dinamica di una serie di delitti commessi tredici anni prima e per i quali era stato condannato un certo Wade Crewes. Holmes intuisce che c'è una connessione con i vecchi delitti e sospetta che Crewes sia stato incastrato. Watson intanto decide di far visita al centro di riabilitazione che ha ospitato Sherlock per scoprire qualcosa di più su di lui.

Mentre indaga su un esplosione che ha ucciso due persone, Holmes scopre un crimine rimasto dormiente per anni. Nel frattempo, Watson incoraggia Holmes a scegliersi uno sponsor.

Sherlock Holmes è malato ma questo non gli impedisce di fare da consulente per l'omicidio di un professore universitario, a cui il killer ha sparato due volte. Watson intanto riceve una richiesta di aiuto da un suo ex.

La Leviatano, una cassaforte ritenuta inespugnabile, viene svaligiata e Sherlock Holmes deve capire come i ladri siano riusciti ad aprirla. Dopo un'intera notte passata a studiare i meccanismi, Holmes è costretto ad arrendersi e tenta di risolvere il problema cercando di capire chi siano gli scassinatori. Nel frattempo, Joan Watson è piacevolmente sorpresa quando Sherlock incontra la sua famiglia e difende la sua scelta, oltre a scoprire di una biondina che solletica l’intimità del partner Sherlock Holmes.

Il corpo di Teri Purcell, la direttrice di un albergo di lusso di Manhattan , viene trovato dentro una delle lavatrici dell'hotel. Holmes capisce che la vittima non era la persona limpida e generosa che tutti credevano, ma nascondeva una doppia vita. Il contratto di Joan è quasi scaduto e presto l'ex dottoressa prenderà un'altra strada, così Sherlock decide di offrirle un'altra soluzione.

Sherlock Holmes deve vedersela con un vecchio nemico, un criminale inglese di nome "M" che lo ha seguito fino a New York. Intanto Joan ha dei ripensamenti sulla sua decisione di lasciare Sherlock e lavorare con un altro cliente.

Sherlock Holmes è stato sospeso da Gregsondal New York Police Dep., ma l'omicidio di un esperto di "teorie del complotto" rende nuovamente indispensabile il suo aiuto. Nel frattempo, Watson cerca di mediare la pace tra Sherlock e Gregson.

Sherlock è alla ricerca di Martin Ennis (Terry Kinney), un criminale imprevedibile, per arrestarlo prima che colpisca ancora. Durante l’inchiesta, Sherlock è costretto a lavorare a fianco di Kathryn Drummond (guest-star Kari Matchett), il profiler dell’FBI che ha scritto un libro su Ennis; nel frattempo, Watson affronta lo sfratto dal suo appartamento.

Sherlock cerca di scoprire chi ha rapito la figlia della sua ex-spacciatrice Rhys. Nel frattempo, Watson si preoccupa per la sobrietà di Sherlock quando Rhys suggerisce al geniale detective che, secondo lei, lui era migliore come investigatore quando era sotto l’effetto delle droghe.

Il caso prende una piega inaspettata quando il sospettato aggressore viene trovato morto; nel frattempo, Sherlock invita Joan a imparare le tecniche di autodifesa.

Un uomo molto abbiente si rivolge a Sherlock Holmes dicendo che gli è stata trasmessa di proposito una malattia incurabile. Per insegnarle i trucchi del mestiere Sherlock manda Joan in una tintoria molto sospetta.

Joan si occupa del suo primo caso da sola, la scomparsa di una donna che ha lasciato a suo marito un video dove indica un omicidio avvenuto nella metropolitana. Sherlock invece si occupa dell'omicidio menzionato dalla donna scomparsa.

Sherlock e Joan cercano di impedire una rapina da che viene commessa durante una tremenda tempesta di neve a New York. Nel frattempo Sherlock è intento ad aiutare una transessuale che sta cercando di riprendersi dalla sua ultiam storia d’amore finita male.

Questa volta a Sherlock e Joan tocca mettersi alla ricerca del complice di un ricattatore assassinato che mira alle famiglie delle vittime di stupro. Nel frattempo, Sherlock festeggia un importante traguardo come quello di aver raggiunto il suo primo anno di sobrietà, un anniversario non da poco.

Moran rivela a Holmes che un'apparente morte per infarto è in realtà un omicidio commissionato da Moriarty. Holmes e Wats on catturano il nuovo serial killer che dà loro modo di arrivare all'uomo che lo ha ingaggiato.

Moriarty telefona ad Holmes e gli propone un accordo: se Holmes scoprirà chi ha ucciso Wallace Rourke, lui gli darà alcun e informazioni sulla morte di Irene

Sherlock e Watson riescono a ritrovare Irene Adler. La ragazza, ricoverata in ospedale, non ricorda niente. Sherlock abbandona il lavoro per aiutare Irene a guarire, ma, ancora una volta si ritrovano nel mirino l'enigmatico Moriarty.

Finale di stagione. Irene in realtà è Moriarty. Sherlock non si dà pace, vuole catturarla e, dopo aver scoperto il suo piano, cerca di fermar la in ogni modo.

Per aiutare un vecchio collega nei guai, Holmes decide di partire per Londra, dove scopre che suo fratello Mycroft ha preso possesso della sua vecchia casa e l'ha radicalmente cambiata.

Quando un matematico di tutto rispetto viene trovato morto, il duo di investigatori cercano di risolvere l’omicidio causato da una scoperta eclatante della vittima. Holmes e Watson scoprono che l’equazione scoperta dallo scienziato trovato morto era stata decifrata e questo probabilmente è il motivo per cui l’uomo è stato ucciso. Nel frattempo, Watson è in conflitto quando il figlio di un ex paziente si avvicina per un prestito.

Un uomo del controspionaggio industriale si presenta a Sherlock e Watson, affinché rintraccino per lui Ezra Kleinfelter, accusato di aver rubato importanti segreti nazionali. Nel frattempo, Joan segue il consiglio di un amico e decide di iscriversi a un servizio di incontri online.

Quando un amministratore delegato di una società di consulenza finanziaria, viene rinvenuto morto a causa di un avvelenamento, Holmes e Watson sono chiamati a rintracciare il killer che ha ucciso il CEO di questa azienda. Mentre una donna del passato di Sherlock emerge durante le indagini e finisce per essere presa in considerazione sulla lista dei sospettati come possibile omicida del caso su cui l’improbabile quanto strana coppia sta lavorando.

Il detective più innovativo e anticonvenzionale della tv, assistito dalla sua fidata Joan Watson, percorreranno l’oscuro mondo dei serial killer, quando il corpo di un ex omicida viene trovato senza vita; nel frattempo, Watson aiuta un amico a rintracciare un uomo misterioso con cui sono stati allentati i rapporti.

Un uomo con il volto coperto si introduce nella casa di Gregson e minaccia sua moglie Cyril per scoprire dove si trovi il Capitano. Nel frattempo Gregson mostra al suo team una certa comprensione nella sua vita privata.

Il fratello di Sherlock, Mycroft, arriva a New York e si arruola insieme all’accoppiata Holmes e Watson per aiutarli a risolvere un caso che coinvolge la sua ex fidanzata Nigella Mason.

Mycroft cerca inutilmente di convincere Sherlock a tornare a Londra. Intanto, Haley Tyler, dopo aver donato il sangue a suo padre, viene misteriosamente assassinata.

Il cadavere di Samantha Wabash viene ritrovato su un ponte. Sherlock scagiona Lucas Bundsch dall'accusa di omicidio, dimostrando che la vittima si è suicidata, ma qualcosa va storto.

Silas Cole si crede un cavaliere del Medioevo e confessa di aver ucciso la sua regina. Intanto Holmes, ha causa del ferimento del Detective Marcus Bell, è sotto accusa e deve testimoniare davanti ad una commissione d'inchiesta ufficiale. L'indagine potrebbe mettere a repentaglio il futuro suo e di Watson con il dipartimento di polizia della città di New York.

Holmes e Watson devono scoprire chi abbia ucciso un manager intento ad applicare uno schema Ponzi, inoltre devono determinare quale dei suoi clienti sia il colpevole. Inoltre, Sherlock prevede di diventare lo sponsor di un compagno che ha voglia di recuperare da una dipendenza.

Indagando sul rapimento di una bambina, Holmes riconosce uno dei complici di Moriarty. In cambio di informazioni al governo, Moriarty riesce a farsi coinvolgere nell'indagine. Nel frattempo, il detective Bell continua la sua lotta sulla via del recupero.

Dopo una soffiata fatta alla Demografica, l'Unità in cui si è trasferito Beil, un cadavere viene ritrovato dentro un barile. Holmes e Watson iniziano un’indagine per dimostrare i legami fra la mafia e l’omicidio. Nel frattempo, Sherlock tenta di chiedere scusa al detective Bell.

Riaprendo il caso dell'omicidio di Doug Newberg, Watson innesca un meccanismo di intuizioni attraverso le quali Sherlock arriva alla risoluzione del caso.

Holmes deve far luce sull'atroce morte di una giovane ballerina. Tutti i sospetti sembrano ricondurre alla prima ballerina, Iris Lanzer.

Una bomba esplode in un ristorante. Holmes e Watson cominciano a indagare ma dovranno fare i conti con una vecchia conoscenza.

Gordon Cushing, sospettato di aver ucciso sua moglie molti anni prima, riceve inaspettatamente una richiesta di riscatto. Holmes e Watson indagano sul misterioso caso.

ll dottor Granger viene trovato morto nel suo laboratorio di ricerca, apparentemente suicidatosi. Sherlock e Watson si mettono sulle tracce di un informatore che da anni denuncia frodi farmaceutiche.

Nel 2005, l'omicidio di due donne era stato attribuito ad un certo Aaron Colville che, arrestato, era morto poco dopo in carcere. Anni dopo, si verificano altri due omicidi con lo stesso modus operandi.

A poche ore dall'arresto, un uomo muore al distretto di Polizia per avvelenamento da antrace. Le indagini e l'intuizione di Sherlock portano a un diabolico piano.

Sherlock e Watson sono sulle tracce della sorella scomparsa di una ragazza che frequenta il gruppo di disintossicazione di Sherlock. Scoprono che la ragazza è stata uccisa accidentalmente in un parco.

Sherlock è costretto a collaborare con suo fratello Mycroft, per far luce su un caso che potrebbe avere tragici risvolti.

Mycroft rivela a Sherlock di essere un agente dell'M-I-6 e che il suo referente vuole vederlo per affidargli un caso: un ex analista dell'M-I-6 è stato ucciso ed il caso sta per essere archiviato.

In questo finale della seconda stagione: Le tensioni personali tra Sherlock e Watson rischiano di compromettere il loro lavoro per aiutare il fratello di Sherlock, Mycroft, che sta per essere incastrato con l'accusa di tradimento ed omicidio.