Suite à des problèmes liés à sa dépendance à l'alcool, Sherlock Holmes prend ses distances avec Londres et Scotland Yard. Envoyé à New York, l'enquêteur britannique s'installe à Manhattan, où son richissime paternel l'oblige à cohabiter avec son pire cauchemar : une personne sobre chargée de veiller sur lui. Ancienne chirurgienne promise à un bel avenir, Joan Watson a perdu un patient et sa licence trois ans plus tôt. Ce nouvel emploi est pour elle une nouvelle façon d'aider les autres, et surtout une pénitence qu'elle s'impose. Elle n'imagine pas combien Sherlock est différent de ses autres clients. Celui-ci l'informe aussitôt que, peu importe son expertise, il suivra son propre régime de réhabilitation. Ayant déjà travaillé avec Sherlock par le passé et appréciant son esprit affûté, le capitaine Tobias Gregson, de la police new-yorkaise, l'accueille au sein de son équipe en tant que consultant, pour résoudre des affaires délicates. Watson n'a d'autre choix que suivre son irascible "client" lors de ses investigations. Très vite, ils réalisent l'un et l'autre les avantages que peut leur apporter un tel partenariat...

Watson essaie de pousser Holmes à s'ouvrir à elle en profitant d'une réunion pour anciens drogués, mais celui-ci préfère s'occuper d'une autre affaire : un cambriolage qui a mal tourné et dont il ne tarde pas à prouver qu'il cache en réalité une intention homicide. Holmes trouve vite le cambrioleur avant de se heurter au véritable mystère : la principale suspecte du meurtre est dans le coma depuis trois jours. Quant à sa co-suspecte, sa sœur jumelle, elle jouit d'un alibi en béton. Pourtant, son intuition lui dit que ces deux filles d'un milliardaire défunt ont bien cherché à éliminer leurs rivaux en héritage...

Holmes ressort un de ses vieux dossiers, celui de l'«homme aux ballons», un kidnappeur qui sévit depuis sept ans à New York. Holmes enrage de n'avoir jamais réussi à mettre le criminel hors d'état de nuire. La disparition de la petite Maria Castillon, dix ans, lui donne l'occasion de relever le gant. Un véhicule suspect lui permet de remonter une piste jusqu'à Adam Kemper, qui n'est autre que le premier enfant qu'a enlevé le kidnappeur. Mais Kemper a un problème. Il souffre du syndrome de Stockholm...

Watson est inquiète : Holmes a disparu depuis plusieurs heures. Elle pense qu'il a replongé dans la drogue. En réalité, il a été enlevé. Deux jours plus tôt, Holmes était appelé par un fonds d'investissement pour retrouver l'un de ses directeurs. Le brillant détective n'a eu guère de peine à prouver que l'overdose à laquelle le financier avait succombé était de nature criminelle et que trois autres cas suspects pouvaient être interprétés à la même lumière. En revanche, il n'a pas su se protéger du tueur, qui s'est emparé de lui...

Intrigué par un taux de mortalité anormalement élevé dans un hôpital, Sherlock se rend sur place pour comprendre ce qui se passe. A la morgue, il déduit qu'un homme, apparemment mort d'une crise cardiaque, a été assassiné. La victime, en phase terminale, n'est pas un cas isolé : sur 73 patients en fin de vie, 9 auraient été tués par un «ange de la mort». Watson retrouve une ancienne collègue chirurgienne et utilise ses propres connaissances médicales pour résoudre cette affaire. Par ailleurs, Sherlock cherche à savoir pourquoi Watson a abandonné sa carrière de chirurgienne...

Sherlock s'intéresse au crash d'un petit avion. Trois avocats et le pilote sont morts, mais l'un des passagers était décédé avant l'impact. Par ailleurs, Sherlock peine à convaincre Watson que son père, qui les a invités à dîner, ne se présentera pas au rendez-vous...

Face au mutisme de Sherlock à propos d'Irène, Watson cherche à en savoir plus sur cette mystérieuse femme en se rendant au centre de désintoxication où il a séjourné. Depuis que Watson a fouillé dans son passé, Holmes l'ignore superbement et se saisit d'une affaire : un double homicide montre des similitudes avec des meurtres commis en 1999. Gregson, dont la carrière avait fait un bond après cette enquête, se demande s'il s'agit d'un imitateur ou s'il n'a pas arrêté le vrai coupable...

À l'approche de la fin de son contrat, Joan Watson envisage de trouver un nouveau parrain d'abstinence à Sherlock, mais ce dernier se montre peu coopératif. Tous deux prennent part à l'enquête après qu'une explosion a ravagé les locaux d'une société dirigée par Heather Vanowen. Visiblement, c'est une bombe qui en est responsable. Sherlock Holmes parvient à démontrer que la machine infernale a été programmée voilà quatre ans. Mais qui peut planifier un attentat aussi longtemps à l'avance ?...

Sherlock a la grippe, mais refuse de se laisser aller : il enquête sur le meurtre de Trent Annunzio, professeur d'art asiatique, exécuté d'une balle dans chaque œil, certainement par un professionnel. Le professeur d'université s'avère avoir été un membre très assidu d'un casino clandestin, où il s'adonnait au mah-jong. Les soupçons se tournent vers sa veuve, que la victime maltraitait, et son assistant universitaire...

Sherlock est appelé par Micah Erlich, fabricant de coffre-forts, dont le fleuron, baptisé «Léviathan», installé à la banque des diamantaires de Manhattan, a été forcé. Réputé inviolable, ce coffre-fort n'avait été ouvert de force qu'une seule fois, or les premiers cambrioleurs sont soit en prison, soit morts. Holmes compte bien élucider ce vol mystérieux. Lorsque Joan Watson voit débouler sa mère et son frère à l'improviste, en visite à New York, elle est surprise du soutien que lui apporte Holmes...

Le corps de la directrice d'un hôtel de luxe fréquenté par du personnel diplomatique est retrouvé dans une des vastes machines à laver de l'établissement. Les policiers soupçonnent la femme d'être impliquée dans un réseau de prostitution quand plusieurs jeunes femmes avouent se servir des lieux pour des rencontres tarifées, mais Sherlock trouve une autre piste. Il établit que la victime était à la tête d'un vaste système permettant d'espionner ses clients. Il soupçonne successivement le mari et l'amant de la défunte directrice d'être les coupables. Pendant ce temps, Watson prépare son départ...

Alors que Sherlock et Watson sont sur le point de se séparer, une nouvelle enquête les contraints à collaborer une nouvelle fois : un homme a disparu, laissant derrière lui une grande flaque de sang...

N'ayant pas d'affaire en cours, Holmes renoue avec un groupe de théoriciens du complot en ligne, dont il aime se jouer. Watson continue de le suivre, le temps qu'il se réconcilie avec Gregson. Holmes découvre qu'un des théoriciens pourrait avoir découvert un véritable secret d'Etat. Il aurait été assassiné à cause de ce qu'il n'aurait pas dû lire, et d'autres conspirationnistes ont peut-être subi le même sort. Leur point commun serait un jeu de guerre en ligne, développé par l'armée...

À l'hôpital, alors qu'on le prépare pour une greffe de rein, le tueur en série Martin Ennis s'évade en laissant plusieurs morts derrière lui. Holmes, qui s'ennuyait et passait le temps en résolvant quelques affaires mineures, saute sur l'occasion pour reprendre du service. Il se retrouve à faire équipe avec Kathryn Drummond, une profileuse du FBI qui a écrit un livre sur Ennis. Leur collaboration prend fin quand elle publie un article présentant le profil de Sherlock Holmes lui-même. Cependant, ils continuent de partager leurs hypothèses sur ce que le criminel qu'ils recherchent va faire prochainement...

Watson fait la connaissance de Rhys Kinlan, l'ancien dealer londonien de Sherlock, lorsqu'il fait appel à lui pour retrouver sa fille, qui a été enlevée contre rançon. Holmes soupçonne des fournisseurs dominicains, à qui Rhys aurait volé l'équivalent du montant de la rançon réclamée. Dans cette enquête à haut risque, Watson pressent le risque d'une rechute pour son ami...

Le lieutenant Bell réchappe par miracle à une agression : alors qu'il circulait en voiture, il s'est fait tirer dessus. Bell est persuadé d'avoir été attaqué par un chef de gang tout juste libéré de prison. Lorsque ce dernier est retrouvé sans vie, Bell fait évidemment figure de suspect numéro 1 et l'affaire pend une autre tournure. En parallèle, Sherlock insiste pour que Watson prenne des cours d'auto-défense. Il lui propose également de devenir son associée...

Un philanthrope contacte Holmes pour lui confier une étrange affaire : atteint d'une démence précoce a priori héréditaire, il est pourtant persuadé que quelqu'un lui a inoculé sa maladie. Holmes ne semble pas très intéressé par ce dossier, mais son sens de la déduction est émoustillé lorsque la victime présumée abat son chauffeur sans fournir aucune explication. Holmes accepte aussitôt cette investigation épineuse. Il examine avec soin le cas de sept généticiens suspects. Chacun d'eux possède les connaissances et le matériel nécessaire pour avoir créé la mutation du gène à l'origine de la maladie...

Holmes confie à Watson sa première enquête : une femme a disparu depuis six mois, après avoir annoncé dans une vidéo à son mari qu'elle le quittait. De son côté, Sherlock enquête sur un sombre fait divers évoqué par la disparue dans sa vidéo et concernant une femme poussée sous une rame de métro...

La ville de New York est paralysée par une violente tempête de neige et une coupure de courant généralisée. Malgré ces conditions déplorables, Sherlock et Watson se lancent dans une nouvelle enquête. Un magasin de téléphones portables a été dévalisé et l'agent de sécurité tué. Grâce aux premiers éléments, les deux détectives réalisent que ce braquage n'est qu'une diversion. Le véritable objectif des cambrioleurs était le vol des plans d'un bâtiment très sensible : celui d'une réserve fédérale située dans le New Jersey. Sherlock et Watson sont persuadés que les criminels vont profiter de la désorganisation générale provoquée par la tempête pour mettre leur plan à exécution...

Sherlock est contacté par un de ses indicateurs au sujet d'une affaire délicate : Charles Augustus Milverton, un maître chanteur, menace de diffuser la vidéo du viol d'une adolescente si son père ne lui verse pas une forte somme. L'homme, qui n'en est pas à son coup d'essai, fait vivre un véritable enfer à plusieurs jeunes filles et à leurs proches. Alors que Sherlock et Watson s'approchent discrètement de la maison de Milverton, ils voient un homme masqué s'introduire dans les lieux et tirer sur le maître chanteur. Le tireur parvient à leur échapper. Après ce meurtre, les deux détectives découvrent que Milverton a un mystérieux complice, qui s'apprête à diffuser toutes les vidéos que Milverton détenait...

Depuis sa prison, Sebastian Moran demande à rencontrer Holmes pour lui faire des révélations. Selon lui, la mort récente d'un homme très influent, imputée à une crise cardiaque, serait en réalité un meurtre commandité par Moriarty. Holmes et Watson reprennent l'enquête et remontent la piste d'un autre tueur au service de Moriarty, un certain Daniel Gottlieb, habile à mettre en place des mises en scène complexes destinées à faire croire à des morts accidentelles ou naturelles...

Moriarty contacte Sherlock et lui fait une étrange proposition : il lui demande d'élucider le meurtre d'un mécanicien à Brooklyn, survenu quelques mois auparavant, en échange de quoi il s'engage à répondre à ses questions concernant la mort d'Irène Adler. L'enquête mène Holmes et Watson vers une entreprise de sécurité dirigée par Daren et Katie Sutter. Les sentiments de Holmes l'empêchent de se concentrer, au grand dam de Gregson, qui pressent un danger...

Holmes retrouve Irène Adler, qu'il croyait morte, dans un état de détresse psychologique grave, après qu'elle a été retenue prisonnière par Moriarty. Il confie donc la traque de ce dernier à Watson, le temps qu'il prenne soin de sa compagne. Les souvenirs de sa rencontre avec Irène, il y a deux ans, lors d'une enquête sur un vol de tableaux, le submergent. Il se remémore ces moments où ils sont tombés amoureux, mais aussi sa plongée dans la drogue au moment de sa disparition. Irène, dont l'état s'améliore, lui fait des révélations troublantes. Par ailleurs, Holmes se demande si Watson sera un adversaire à la hauteur du machiavélisme de Moriarty...

Holmes découvre que Irène Adler et Moriarty sont la même personne. Blessé physiquement comme dans son orgueil, il doit utiliser toutes ses ressources pour découvrir le plan de sa Némésis avant qu'il ne soit trop tard.

Sherlock Holmes est rappelé par Scotland Yard qui veut qu'il revienne à Londres. Son ami l'inspecteur Lestrade a disparu après des menaces de mort sur un homme qu'il suspecte d'avoir tué sa femme sans parvenir à le prouver. Dans la capitale britannique, Sherlock et Joan Watson vont croiser la route de Mycroft, le frère du détective.

Un mathématicien est retrouvé assassiné chez lui et Holmes y découvre ses travaux secrets : les débuts de la démonstration du problème P = NP, problème mathématique aux applications bien réelles. Watson est distraite par un problème personnel : le fils de l'homme qu'elle a tué lors d'une opération vient lui demander de l'argent.

Un pirate informatique disparaît après avoir révélé des documents confidentiels en ligne. Holmes est chargé de le retrouver par un homme qui se présente comme étant du gouvernement belge, mais le détective démasque vite l'homme de main d'une société privée. Pendant l'enquête, Holmes va se mettre à dos un collectif de pirates informatiques qui défendent la fuite.

Un riche homme d'affaires est retrouvé mort empoisonné dans son appartement. Pendant l'enquête, Holmes recroise la route de celle qui fut la suspecte de la première affaire de meurtre sur laquelle il a enquêté, une affaire vieille de 19 ans mais qui fait étrangement écho à celle qui l'occupe désormais.

Holmes s'ennuie et trouve à la morgue un nouveau cas : un homme aurait tué peu de temps avant d'être pris dans un accident de la route mortel. Mais la police n'a pas de trace de la victime de ce homme. Watson, pendant ce temps, aide une amie à retrouver un homme avec qui elle a passé une merveilleuse soirée un an auparavant.

Holmes et Watson sont sans affaire. Watson accepte alors une affaire simple de braquage de vendeurs de falafels, quand un soir, la femme du capitaine Gregson est agressée à son domicile. Holmes n'hésite pas à suivre l'affaire de près, quitte à s'intéresser à la vie privée de son ami.

Sherlock et Joan reçoivent la visite de Mycroft, de passage à New York avec une vieille connaissance des deux frères : Nigella Mason, la femme responsable de leur brouille. Depuis devenue marquise, elle s'est reconvertie dans la monte équine et veut que Sherlock découvre qui a tenté d'empoisonner son meilleur cheval et abattu son palefrenier, qui était son amant. Malgré tout le mépris qu'il a pour cette femme, Sherlock accepte.

Holmes et Watson enquêtent sur le décès d'une jeune fille, liée à un milliardaire. Mycroft fait part à Sherlock de la décision possible de leur père de lui couper les vivres s'il ne retourne pas à Londres.

Le corps d'une jeune femme est retrouvé sur un pont, une balle dans la tête. Si Gregson a des éléments appuyant la thèse de l'assassinat, Holmes déduit vite qu'elle a maquillé son suicide pour faire accuser l'homme qu'elle soupçonnait d'avoir tué sa sœur six ans auparavant. Or, quand Holmes rencontre cet homme, il réalise que cet homme pourrait effectivement être un tueur en série et ressort donc l'affaire, ce qui est peu apprécié parmi les collègues de Gregson.

Holmes et Watson sont entendus par un juge suite à une affaire qui a mal tourné. Holmes préfère commencer par le commencement : un jeune schizophrène est arrivé en pleine crise armé d'un fusil et clamant être un chevalier qui a tué sa reine.

Un millionnaire sur le point de perdre sa fortune suite à un scandale financier est retrouvé assassiné. Holmes découvre qu'il a été tué alors qu'il comptait se suicider. L'un des suspects est une femme que Watson a connu pendant sa carrière de sponsor et tente de la protéger des méthodes de Holmes, toujours rongé par la culpabilité depuis la blessure de Bell.

Une petite fille est enlevée et Holmes reconnait la voix du commanditaire : il s'agit d'un des lieutenants de Moriarty. Watson craint les conséquences des retrouvailles entre le détective et la criminelle, qui exige de participer activement à l'enquête.

Bell, depuis peu au département anti-terrorisme, retrouve un corps dans un baril suite à un tuyau anonyme. Watson identifie le corps comme étant celui d'un mafieux disparu depuis 20 ans. Holmes saisit l'occasion pour tenter de renouer avec Bell, avec qui il est toujours en froid.

Avec l'aide d'une amie, Watson trouve une nouvelle piste dans une vieille affaire en suspens de Holmes : elle a retrouvé une roche contenant un fossile de dinosaure dans le jardin de la victime. Holmes veut se replonger dans l'affaire, qu'il avait prise alors qu'il se droguait, mais son nouveau filleul réclame son aide.

Une danseuse étoile est retrouvée morte sur une scène, égorgée et le corps tranché en deux. La principale suspecte est la danseuse du ballet en répétition, mais Sherlock est persuadé qu'elle est innocente. Watson se consacre à une affaire que Sherlock juge sans intérêt : la disparition d'un vétéran de la Guerre du Golfe, devenu SDF après un stress post-traumatique.

Holmes et Watson sont appelés dans un restaurant où une bombe a explosé sous une table de PDG influents. Ils ont la surprise d'être mis en compétition avec Lestrade, devenu détective consultant suite à son succès à Londres et travaillant désormais pour un homme d'affaires qui dirigeait les victimes.

Gordon Cushing, un homme qui a été accusé du meurtre de sa femme en 2010, découvre un colis avec deux oreilles sur son palier ; les oreilles correspondent à celles de sa femme disparue et contient une nouvelle demande de rançon. Holmes se charge de l'affaire pendant que Watson aide Lestrade à se remettre sur pied.

Sherlock est appelé sur le cas du meurtre d'un scientifique maquillé en suicide, la victime travaillait sur un détecteur de cancer dont l'efficacité est remise en cause. Alors que Bell prépare son retour au service complet, il confie une enquête personnelle à Watson : retrouver une jeune femme témoin d'un meurtre commis par un gangster mais qui a fini par se rétracter sous la menace.

En enquêtant sur le lieu d'une affaire étrange avec Holmes, Watson reconnait la signature d'un meurtrier, Aaron Colville, qu'elle a vu mourir sur la table d'opérations en 2005. Ce tueur avait la particularité de mordre ses victimes et les nouveaux corps présentent les mêmes traces de morsure. Holmes accepte de remettre ses plans à plus tard et aide Watson à résoudre cette affaire.

Un pickpocket meurt dans les cellules de la brigade du capitaine Gregson de ce qu'il semble être un empoisonnement à l'anthrax. Watson assiste à l'enquête, Sherlock étant trop bouleversé par la mort soudaine de son vieil ami Alistair.

Sherlock se consacre à la recherche de la sœur d'une des membres de son groupe de soutien afin d'éviter de croiser son frère, revenu à New York avec l'intention de reprendre sa relation avec Watson. Mais les deux détectives découvrent que le restaurant de Mycroft est peut-être le théâtre de transactions mafieuses.

Joan a été enlevée par les mafieux français, et Mycroft n'a pas le choix : pour retrouver la liste de fraudeurs qu'ils recherchent, il doit demander l'aide de Sherlock. Les deux frères vont alors mener l'enquête et retrouver le principal suspect, un banquier suisse disparu depuis plusieurs jours.

Sherlock découvre la vérité sur Mycroft : il travaille pour le MI6 depuis une dizaine d'années, et le détective a manqué de compromettre une opération en impliquant Watson. Mais l'agence d'espionnage veut que Sherlock enquête sur la mort d'un de leurs anciens agents, assassiné alors qu'il affirmait avoir repéré des complots contre le Royaume-Uni.

Sherlock est convaincu que Mycroft a été piégé par un traître du MI6. Impliqué personnellement autant par Mycroft que par Watson, il va tout faire pour sauver son frère et démasquer le véritable meurtrier en cassant le code dans les tatouages.