Le combat mené contre le Samaritain n'a pas permis de le mettre hors d'état de nuire. La machine n'est plus en état de fonctionner, même si ce qui constitue son essence a été conservé. La fine équipe doit absolument chercher un endroit où se mettre à l'abri en attendant des jours meilleurs. Finch s'attelle, par ailleurs, à reconstruire la machine. Il profite de ce nouveau départ pour effectuer des modifications et tirer les leçons du passé. Par ailleurs, Fusco est interrogé par les affaires internes, car il était le seul agent du N.Y.P.D. présent au moment où Élias et Dominic ont été tués. Il est suspecté...

La Machine est totalement décompressée et semble à nouveau en état de marche. Root attend désormais qu'elle remette en place ses identités changeantes afin de pouvoir retourner hors de la base du métro. Cependant, la Machine subit quelques bugs, notamment au niveau de la reconnaissance faciale. Avec l'aide de John, il décide d'aller voler 64 processeurs graphiques de nouvelle génération qui, une fois connectés aux Playstation 3, permettent à la Machine de fonctionner à pleine puissance. Mais l'appareil ne parvient plus à remettre les choses dans leur contexte et perd toute notion du temps. Elle confond le passé et le présent, identifiant Root, Finch et John comme des personnes dangereuses au vu des crimes et délits qu'ils ont commis par le passé...

La Machine fournit à l'équipe le numéro d'Alex Duncan, qui n'est autre que le frère du soldat qu'a tué Reese. Il s'est mis en danger en enquêtant sur la disparition de son frère. En effet, la CIA veut garder le secret sur les opérations non autorisées par le Congrès, et s'assure qu'aucun civil ne les révèle. Reese sauve donc Duncan de son ancien patron, Beale, qui s'aperçoit que John est encore en vie. Pour permettre à Duncan de tourner enfin la page et de faire son deuil, il lui certifie que son frère est mort en héros, travestissant ainsi la vérité et dissimulant les véritables circonstances de sa mort...

Shaw est vue en train d'être opérée par des agents du Samaritain, qui lui implantent notamment une puce électronique au niveau de l'oreille. Elle parvient cependant à échapper à la vigilance de ses geôliers et à retrouver l'équipe. Ensemble, ils arrivent à capturer Greer. Imprévisible et paranoïaque, Shaw reproche à John et Harold de l'avoir laissé tomber. Sameen parvient à retirer du bras de Greer une clé USB que Finch identifie comme étant un «kill-switch», un bouton d'arrêt du Samaritain. Shaw révèle ensuite à Root qu'elle a subi une intense torture psychologique lorsqu'elle était prisonnière...

Reese protège un analyste du Real Time Crime Center appelé Ethan Garvin. Celui-ci travaille sur le logiciel ShotSeeker, capable de repérer un coup de feu dans toute la ville en utilisant des micros placés un peu partout. L'utilisation de ce logiciel était sur le point d'être arrêtée car trop de bruits anodins comme ceux de pots d'échappement étaient pris pour des coups de feu mais Ethan est intervenu et est arrivé à différencier les fausses alertes des vrais coups de feu. Un soir, alors qu'il était sûr d'avoir analysé des coups de feu chez une ancienne connaissance, Kupra, ShotSeeker classe l'événement en fausse alerte. Cela met Ethan en danger...

La Machine envoie Reese et Finch à un mariage afin de protéger les mariés avant leur nuit de noce. Pendant ce temps, Fusco est de plus en plus énervé d'être tenu à l'écart par l'équipe et continue d'enquêter de son côté sur l'augmentation des suicides et des personnes disparues.

Root part en mission d’infiltration pour protéger un conspirationniste qui a découvert des informations qui pourraient lui coûter la vie. Les agents de Samaritain tentent de prouver un point.

Reese et Finch se retrouvent piégés dans un hôpital qui devient le point de départ d'une épidémie virale mortelle. De leurs côtés, la nouvelle recrue de Samaritain a des doutes et Shaw continue à lutter avec la réalité. Shaw s'évade de la prison où la tient Samaritain. Reese suit quant à lui monsieur Ko, un homme d'affaires international, tombé malade. Infecté par un virus mystérieux, Ko meurt aux urgences d'un hôpital. Reese et Harold se retrouvent par conséquent piégés dans cet hôpital, où ils tentent à la fois de trouver le véritable responsable de la mort de Ko et de juguler l'épidémie...

Reese et Finch se retrouvent une nouvelle fois face à LA VOIX . Elle s'en prend cette fois à leur nouveau numéro, Terry Easton, contraint de poser une bombe sous peine de ne jamais revoir sa femme vivante. Reese tente de sauver l'épouse mais c'est alors une pluie d'alertes à la bombe qui tombe sur le 8ème district, contraignant tout le poste de police à prêter main forte aux démineurs. Mais toute cette opération n'est qu'un leurre, orchestré par La Voix, alias Terry Easton, pour vider le poste afin d'éliminer un tueur en détention. Il exécute l'homme en question et s'en va avant d'être rattrapé par Finch et Elias. Elias le tue en faisant exploser sa voiture...

Le numéro de Finch tombe quand celui-ci commet une erreur qui dévoile sa couverture et déclenche une série de rencontres meurtrières avec des agents de Samaritain. Sentant que la fin est proche, et soucieux de préserver la vie de ses amis, Finch espère avoir des réponses directement de la Machine avant de l'éteindre. Finch continue d'avoir des divergences philosophiques avec Root qui souhaite donner à la Machine les outils nécessaires pour se défendre, alors que Finch ne l'avait pas créée avec cette intention. Celui-ci s'est peut-être inconsciemment jeté dans la gueule du loup car son numéro tombe ce qui signifie que sa couverture comme professeur d'université est grillée...

Root a été enterrée anonymement. Reese, Shaw et Fusco se trouvent pour la première fois, à la demande de la Machine, face à un numéro pertinent. Et pas n'importe lequel puisque la menace pèse sur le Président des États-Unis. Un groupuscule de terroristes nationaux se préparent à éliminer le numéro un américain pour mettre un terme à son projet de surveillance massive. Ils parviennent à empêcher son assassinat. Mais le fait que ce numéro leur soit revenu prouve que Samaritain n'a pas considéré le Président comme étant pertinent. La super intelligence artificielle aurait-elle décidé de laisser supprimer des chefs d'état ?

Reese et Shaw se démènent pour rejoindre Finch, qui s'est infiltré sur un site gouvernemental de haute sécurité pour accomplir une mission qui pourrait être fatale à Samaritain, mais aussi à la Machine et à lui-même. Finch part en mission pour détruire Samaritain en lui inoculant le virus informatique le plus dangereux au monde. Il continue en même temps à discuter avec la Machine de ce qu'elle a fait de bien ou de mal. Elle lui fait part de simulations sur ce qui serait arrivé à différentes personnes si elle n'avait jamais existé. Finch découvrira par ce biais si la Machine a développé son propre instinct de conservation et en a fait une priorité absolue...

Finch, Reese, Fusco et Shaw s'embarquent pour une dernière mission pour empêcher Samaritain de détruire la Machine et de consolider son emprise sur l'humanité. Shaw se rend sur la tombe de Root pour un dernier adieu. Reese et Lionel sont à deux doigts de disparaitre pour toujours quand le chef de la police finit par comprendre que John est en fait l'homme en costume. Ils sont sauvés par l'intervention de Finch. L'équipe se sépare en deux, Lionel et Shaw restent avec la Machine pour la protéger, tandis que Reese et Finch tentent de détruire une copie de sauvegarde de Samaritain. Finch dit adieu à son ami Reese. Blessé, il hallucine qu'il voit Root, au moment où Reese sacrifie sa vie. Shaw venge enfin la mort de Root...