Monsieur Finch, un mystérieux milliardaire qui vit totalement reclus, a créé un logiciel appelé la «machine», qui peut identifier des personnes reliées à un crime n'ayant pas encore été commis. Ce programme ne peut toutefois pas déterminer l'implication exacte de l'individu identifié, ni le lieu du méfait. Pour empêcher ces actes violents, il fait appel à John Reese, un ancien agent de la CIA présumé mort, qui vit dans la rue depuis des années. Quand le numéro de sécurité sociale d'une jeune assistante du procureur apparaît, Reese et Finch tentent de déterminer si elle est une victime ou une criminelle.

La «machine» a sorti un nouveau numéro. C'est celui de Theresa Whitaker, une adolescente de 15 ans. Seul problème, et de taille : Theresa est censée être morte depuis deux ans avec le reste de sa famille. Son père, Grant Whitaker, était un promoteur immobilier en proie à d'importantes difficultés financières. Selon la police, il aurait abattu sa femme et ses enfants avant de se suicider. Pourtant, Theresa est vivante, et poursuivie par un tueur. Leur enquête oriente Reese et Finch sur la piste de Derek, l'oncle de Theresa. Derek avait mis Grant Whitaker en relation avec la société Landale, des investisseurs liés à la mafia.

Joey Durban, un jeune vétéran d'Afghanistan, est le nouveau cas dont Finch et Reese doivent s'occuper. En apparence, Joey tente de renouer avec la vie civile : retrouver sa relation avec Pia Moresco, sa petite amie de longue date, et travailler comme portier dans un luxueux complexe résidentiel. Reese découvre que Joey mène une double vie en entretenant une relation avec une jeune mère célibataire. Il ferait également partie d'un gang de braqueurs.

La «machine» s'arrête sur le numéro de sécurité sociale de Megan Tillman, un médecin brillant et apprécié, en indiquant qu'elle va être impliquée dans un crime. Face à cette annonce, Reese et Finch font tout leur possible pour protéger la jeune femme. Prétextant qu'il a besoin d'une ordonnance pendant le congé de son docteur habituel, Finch peut entrer en contact avec Megan Tillman. Il met en place une surveillance électronique pointue afin d'intervenir face à un éventuel danger. En parallèle, Reese et Finch mènent une enquête pour anticiper et empêcher un drame. Ils soupçonnent Andrew Benton, accusé dans le passé d'agressions sexuelles, de vouloir s'en prendre à Megan Tillman.

Reese et Finch s'intéressent à Samuel Gates, un juge réputé pour ses condamnations sévères. Leur enquête est compliquée car le magistrat, veuf depuis peu, ne veut rien avoir à faire avec eux. Très vite, Reese se demande si la cible est Samuel Gates ou son fils, qu'il élève avec l'aide d'une nourrice.

Reese se voit confier la protection d'une jeune femme nommée Zoé Morgan. Progressivement, il constate qu'elle est pleine de ressources. Cet aspect de la personnalité de Zoé l'amène à tomber sous son charme. Cette jeune femme ravissante a du caractère et ne s'en cache pas. Pourtant, Reese ressent un malaise grandissant à son égard. Se livre-t-elle à un double jeu ? Qu'a-t-elle intérêt à dissimuler à son protecteur ? Pendant ce temps, Carter est chargé d'une nouvelle enquête au sujet d'un homicide. Mais il peine à comprendre les circonstances du crime. Le mobile est-il aussi évident qu'il y paraît ? Les investigations qu'il mène prennent peu à peu une tournure inattendue. Pourra-t-il assurer sa mission jusqu'au bout ?

Reese se voit confier une dangereuse mission : assurer la protection d'un individu que la mafia russe veut éliminer à tout prix. L'homme en question est un modeste professeur d'histoire. Celui-ci aurait été témoin d'un meurtre commandité par des Russes. Sa vie est sérieusement menacée. Celle de Reese ne vaut guère plus aux yeux de ces criminels.

Reese et Finch s'intéressent à un certain Wallace Negel, un Allemand arrivé aux États-Unis dans les années 80. Lorsqu'ils constatent que leur cible n'a fait aucune transaction électronique depuis 1987, ils en arrivent à la conclusion qu'il s'agit d'un ancien espion de l'Allemagne de l'Est. De son vrai nom Ulrich Kohl, l'homme travaillait pour la Stasi et faisait partie d'un quatuor qui traquait et assassinait les déserteurs de la RDA à travers le monde. Au cours de l'enquête, Reese découvre l'identité de la première victime de Kohl, qui n'était autre qu'un des membres de son équipe. Il pense que l'homme a encore l'intention de tuer.

Le jeu du chat et de la souris qu'entretiennent Reese et Finch avec l'inspecteur Carter se complique encore davantage lorsque la Machine la désigne comme la nouvelle personne à suivre. Ils découvrent qu'elle est mère célibataire, a fait la guerre et compte de nombreux ennemis.

Alors qu'elle donne habituellement un seul numéro, la machine met cette fois l'équipe sur la piste de quatre personnes différentes, qui n'ont apparemment aucun lien entre elles : Claire Ryan, professeur à l'université de New York, Matt Duggan, serveur, Wendy McNally, coiffeuse, et Paula Vasquez, sans emploi. Reese se met en enquête de la première personne sur la liste, mais il la trouve morte. Persuadé que les trois autres sont en danger, il part sans tarder sur la piste de la deuxième et demande à Finch et Fusco de se charger des deux autres. Par ailleurs, Carter doit répondre aux questions de l'inspection générale des services.

Touché en pleine poitrine par Snow, Reese est en convalescence. Exceptionnellement, c'est donc Finch qui va sur le terrain, tandis que son acolyte l'aide en faisant des recherches sur l'ordinateur. Ils s'intéressent aux agissements d'Ernie Trask, un concierge qui surveille d'un peu trop près ses locataires. De son côté, Carter peut enfin faire avancer un de ses dossiers.

Reese rencontre enfin Carter et espère qu'il va pouvoir la convaincre de l'utilité du travail qu'il mène avec Finch, malgré le caractère illégal de certaines de leurs démarches. La nouvelle affaire à traiter concerne Andrea Gutierrez, une jeune avocate qui a dû se battre pour réussir ses études et sa carrière et qui est à présent très endettée. Elle ne parvient plus à financer à la fois ses frais d'études et son cabinet indépendant. Andrea espère bientôt hériter de dossiers qui lui rapporteront plus d'argent que ceux qu'elle traite actuellement. Pour l'heure, elle défend un ancien détenu qui n'a pas respecté les termes de sa liberté conditionnelle.

Le nouveau numéro indiqué par la machine est celui d'un certain Scott Powell, qu'apparemment rien ne distingue des nombreux hommes qui, comme lui, appartiennent à la classe moyenne américaine. Employé par la ville comme directeur de projets de construction, il habite en banlieue avec sa femme et ses deux enfants. Mais bientôt, Finch et Reese découvrent qu'il mène une double vie. En réalité au chômage à l'insu de sa femme, Scott cherche du travail pour tenter de faire face à ses nombreuses dettes. Il semble tenir pour responsable de ses malheurs Michael Delancey, un parlementaire. Powell est à bout et Reese le soupçonne de vouloir tuer Delancey. Reese et Finch sollicitent l'aide de Zoé Morgan.

Le nouveau nom donné par la machine est celui de Darren McGrady, un garçon de 14 ans. Quand Reese débute son enquête, il découvre que le frère aîné et tuteur légal de l'adolescent, Travis McGrady, vient d'être assassiné. Après le meurtre, Darren a échappé aux autorités, qui voulaient le confier aux services d'assistance à l'enfance. Reese ne tarde pas à retrouver sa trace et comprend qu'il n'a plus qu'une idée en tête : venger son frère. Les coupables sont trois jeunes hommes et Darren a retrouvé l'un d'eux. Il est sur le point de lui tirer dessus quand Reese et Carter arrivent pour l'appréhender.

La personne que le logiciel de Finch a récemment désignée est un certain Michael Cahill, un homme solitaire et violent, membre d'un gang de trafiquants. Dans le but de se rapprocher de lui, Reese entreprend d'infiltrer le réseau de contrebande de Neil Vargas. Mais il n'est pas au bout de ses surprises : après avoir suivi Cahill, il découvre qu'il s'appelle Daniel Tully, qu'il est marié, père de famille, et surtout policier en mission d'infiltration.

Reese et Finch sont amenés à découvrir l'univers impitoyable de Wall Street lorsque le logiciel désigne un jeune trader, Adam Saunders. Travaillant pour l'une des principales banques du marché, habitué à gagner gros, il semble mener une existence respectable. Reese découvre en fait qu'il a une liaison avec Sydney Baylor, cadre haut placé. Surtout, une enquête est ouverte par Doug Rasmussen, membre de la commission de sécurité boursière, au sujet de Saunders. En effet, il pourrait bien être impliqué dans une vaste escroquerie.

Lorsque le logiciel leur fournit le numéro d'un bébé de 6 mois né sous X et recueilli par une clinique depuis deux mois, Reese et Finch se transforment en parents surprotecteurs. Par ailleurs, Gianni Moretti est libéré, et son fils Elias compte bien le tuer. Carter veut offrir une protection à l'ancien prisonnier.

Carter ne répond plus aux appels de Reese et Finch, dont elle désapprouve les méthodes. Par ailleurs, la machine donne le numéro de Jordan Hester, une personne qui ne semble présenter qu'un faible intérêt. Elle ne possède pas de permis de conduire et n'est pas répertoriée sur Internet. Sans aucune photo de Jordan, il est même impossible de savoir s'il s'agit d'un homme ou d'une femme. Seuls quelques indices permettent d'envisager une piste : la cible mène très certainement une double vie. Pour cette nouvelle enquête, Reese et Finch vont travailler sans Carter et exiger de Fusco qu'il revienne à des méthodes plus correctes.

La machine livre cinq numéros correspondants aux cinq plus gros parrains de la mafia de New York. Reese et Finch soupçonnent Elias de vouloir se débarrasser de ses adversaires. Ils tentent de joindre Carter pour la prévenir, mais elle refuse toujours de répondre à leur appel. Carter arrive néanmoins à la même conclusion de Reese et Finch, mais par d'autres moyens. Elle essaie de placer les cinq hommes sous protection, mais deux d'entre eux sont assassinés.

Carter reprend avec circonspection du service pour Reese et Finch. Le numéro d'un convoyeur de fonds, Tommy Clay, est sorti. Reese revêt l'uniforme et part travailler dans le même fourgon blindé, qui transporte du platine. Bientôt, le véhicule est braqué. Reese élimine deux assaillants avant d'être frappé par Tommy, qui abat le troisième coéquipier.

Quand Finch apprend que la nouvelle personne à suivre est Sarah Jennings, une femme qui a fui son mari violent, il ment à Reese et lui dit que la machine n'a fourni aucun numéro. Craignant une réaction excessive de l'ancien agent de la CIA dans cette affaire, du fait des similitudes avec la mort de sa petite amie, il lui accorde une journée de repos en prenant comme prétexte son anniversaire. Fusco est chargé de suivre Sarah, mais il perd vite sa trace et Finch poursuit la filature. Brad Jennings, le mari, ne tarde pas à comprendre que sa femme est suivie et il prend Finch à partie. Reese arrive juste à temps pour empêcher un drame et il commence à travailler à son tour sur l'affaire.

Reese profite d'un peu de temps libre pour s'intéresser de plus près à un nouveau chiffre que délivre la Machine. Ce numéro mène directement à un dénommé Henry Peck. Reese et Finch essaient d'en savoir plus sur cet homme discret qui travaille comme analyste financier. Rapidement, ils décident de le surveiller. Fait troublant, Peck semble très soucieux de ne laisser aucune trace derrière lui. De plus, il mène une existence totalement solitaire. Avec l'aide de Finch, Reese découvre que le bureau où travaille Peck est en fait directement lié à la sécurité nationale des États-Unis.

Lorsqu'un numéro désignant une psychologue sort, Reese et Finch doivent tout faire pour la protéger. S'occupant des problèmes de hauts conseillers, Caroline Turing doit faire face à un dangereux client. Dans un même temps, Reese doit éviter de se faire capturer par le FBI, qui a pris connaissance des informations de Carter à son sujet. De son côté, Finch reçoit la visite inattendue d'un vieil ami.

Reese provoque, harcèle même la Machine, en attendant une réponse concernant la disparition de Finch. Mais les données récoltées le mènent sur la trace d'un comptable du nom de Léon Sung, en danger de mort depuis qu'il a volé une énorme somme d'argent à un groupuscule d'extrême droite. Lancée dans une fuite sanglante et mystérieuse, « Root », qui détient toujours Finch, dévoile ses réelles motivations : la Machine doit être enfin « libérée ». Et elle est prête à tout pour découvrir son emplacement.

La disparition non élucidée de la jeune Hannah Frey à Bishop, au Texas, il y a 20 ans, pourrait mener Reese et Carter sur la piste de Root. Toujours détenu par cette dernière, Finch est questionné sur la Machine afin de lui fournir tous les éléments permettant de la « libérer ». Son interrogatoire devient de plus en plus violent, il est même témoin du meurtre de Denton Weeks, un agent qui pourrait révéler l'emplacement de l'ordinateur central. Reese découvre que Root se nomme en réalité Samantha Groves, l'ex-meilleure amie d'Hannah, dont la mort est confirmée. Grâce à cette information, Carter et lui réussissent à retrouver sa trace dans le Maryland.

Finch est de retour aux affaires. Mais le traumatisme de son enlèvement est profond et la cicatrisation psychologique un long processus. Reese, lui, est déjà sur le terrain. La Machine a sélectionné Sofia Branco, la fille d'un diplomate brésilien sur le point d'annoncer sa candidature à l'élection présidentielle. Les ennemis de ce dernier sont nombreux et font de sa progéniture une cible de choix pour un enlèvement. Reese se fait engager comme garde du corps de Sofia. Mais la jeune femme, totalement insouciante, ne pense qu'à sortir et faire les boutiques, au mépris de la plus élémentaire sécurité. La mission s'annonce plus compliquée que prévu pour Reese qui, en outre, s'est peut-être trompé sur les origines de la menace pesant sur Sofia.

La Machine sélectionne un nouveau numéro, celui d'un certain Riley Cavanaugh, une petite frappe au service d'un mafieux irlandais nommé George Massey. Chargé d'éliminer Annie, la veuve d'un ancien employé du milieu, Ryan se retourne contre son boss, abattant au passage le fils de ce dernier. Reese réalise dès lors que sa mission n'est pas de neutraliser Ryan mais bien de le protéger de Massey.

La Machine a sélectionné Maxine Angelis, une journaliste d'investigation particulièrement efficace, et tenace, du New York Journal. Son enquête sur le réseau de flics corrompus de New York fait trembler l'administration et lui vaut de nombreux ennemis. Renseignée par une source anonyme et par un agent du FBI, elle est sur le point de révéler l'identité du dirigeant de cette « seconde police » : Christopher Zambrano, le fils d'un des parrains les plus puissants de Big Apple. Afin de la protéger, Reese doit se montrer particulièrement précautionneux : en parallèle, Maxine enquête en effet également sur les agissements du mystérieux « homme au costume ».

Graham Wyler, un homme apparemment sans histoires vivant en banlieue, est sélectionné par la Machine. Pour l'observer plus efficacement, Reese décide de s'installer provisoirement dans le même quartier, sous une fausse identité, en compagnie de Zoé. Après quelques recherches, Finch découvre que le vrai Graham Wyler est décédé depuis 15 ans et que son voleur d'identité est en réalité un ex-criminel dont les associés cherchent à se venger.

Une brillante chirurgienne est victime d'un chantage manigancé par un mystérieux individu. Soit elle tue son patient, le PDG d'une grande entreprise, sur la table d'opération, soit sa compagne meurt. Pour Reese, la course contre la montre commence pour identifier la menace et pour sauver donc deux victimes potentielles. De son côté l'inspecteur Carter enquête sur le meurtre d'un homme sur lequel on a retrouvé sa carte de visite. Le suspect est l'agent Snow. Mais ce dernier pourrait bien en réalité être lui aussi une victime.

La Machine sort deux chiffres, ceux de Sabrina et Daniel Drake, un couple dirigeant une maison d'édition, cible de multiples offres de rachats. Très vite, Reese découvre la raison de cette double « menace » : l'époux a engagé un petit truand pour assassiner sa femme... qui a pris les mêmes dispositions vis-à-vis de son mari !

Un chauffeur de taxi new yorkais prend un mystérieux individu à l'accent de l'Est qui lui promet 500 dollars en l'échange d'une course. Quelques heures plus tard, le client est retrouvé mort, assassiné. Reese commence sa surveillance rapprochée tandis que Finch découvre que le chauffeur, un certain Fermin Ordonez, est un ex-joueur de baseball professionnel cubain mettant de côté de l'argent pour faire venir sa femme et son fils, restés sur l'île. Malgré lui, Ordonez se retrouve aujourd'hui impliqué dans un trafic organisé par la mafia estonienne après avoir vendu pour quelques dollars l'ordinateur de Vadim Pushkov, le client retrouvé mort, lequel détenait des informations sensibles.

Abby Logan, une jeune femme ayant récemment perdu son frère militaire, est renvoyée d'une organisation venant en aide aux vétérans. Accusée de vol, elle est en fuite avec un ex-soldat nommé Shayn Huson, qui a perdu une main au front. Le duo aurait l'intention de voler la banque détenant les fonds de l'organisation. Au fil de leur enquête, Finch et Reese découvrent le système financier frauduleux derrière l'association d'aide aux vétérans.

Emprisonné à Rikers Island sous la supervision de l'agent spécial Donnelly, Reese est sur le point d'être découvert. À l'extérieur, Carter et Finch tentent de lui éviter cette issue. Caleb Phipps, un jeune étudiant d'un lycée de New York, est ciblé par la Machine. Quelques années auparavant, son grand frère a été victime d'un accident dans le métro. Aujourd'hui une menace rôde autour de lui. Est-elle liée à un trafic de drogue organisé dans le quartier ? Est-ce la conséquence de son activité clandestine de programmation informatique ? Finch se fait engager comme professeur remplaçant afin d'enquêter sur Caleb.

Fusco travaille seul sur le nouveau numéro délivré par la machine. Carter et Finch sont encore à Ryker's Island, bien décidés à faire évader Reese, incarcéré avec les autres hommes capturés à la banque. Donnelly, toujours convaincu que le dangereux « homme au costume » fait partie de ses prisonniers, demande à Carter de mener un interrogatoire. Celle-ci sait qu'elle tient là une possibilité de faire évader Reese. Finch cherche à établir un contact direct avec Carter pour la guider dans so interrogatoire.

Alors que Donnelly escorte Carter et Reese pour les incarcérer, leur voiture tombe dans une embuscade tendue par Kara Stanton, l'ancienne partenaire de Reese. Kara tue Donnelly et enlève Reese, qui se retrouve dans la même situation que son ancien patron, Mark Snow. Sanglés dans des gilets d'explosifs, ils sont contraints d'effectuer la mission que Kara leur confie. Leur mission est de voler un disque dur. Plusieurs mois plus tôt, Kara était hospitalisée en Chine, et un homme lui rendait visite. Il lui demandait de travailler pour lui, lui promettant de lui communiquer le nom de celui qui l'avait envoyée en Chine pour voler un ordinateur portable. Kara enferme Mark et Reese et règle les bombes pour qu'elles explosent cinq minutes plus tard.

Reese et Finch enquêtent sur le célèbre millionnaire Logan Pierce, fondateur d'un réseau social qui doit ouvrir dans les 72 heures. Tous les deux sont persuadés que le tempérament ambitieux et féroce de Pierce, tout comme son goût prononcé pour la compétition, lui ont valu de se faire de nombreux ennemis. Parmi ses adversaires, des concurrents dont il a sans pitié brisé la carrière, et des collègues qui le trouvent trop téméraire pour être un bon patron. Reese réalise qu'à cause du mode de vie plutôt excentrique de Pierce, il sera difficile de le suivre. Il décide alors de mettre en œuvre une toute nouvelle stratégie pour parvenir à ses fins.

Reese et Finch prennent l'identité d'un concierge et d'un bagagiste pour entrer incognito dans un luxueux hôtel où travaille Mira Dobrica, immigrante albanaise et potentiellement la prochaine cible. Reese, qui se rapproche petit à petit d'elle, soupçonne un journaliste téméraire d'être celui qui pourrait la mettre en danger. Ce dernier, un dénommé Charles Harris, travaille à une enquête sur un ancien colonel serbe, Petrovic, criminel de guerre du Kosovo. Mira l'a, autrefois, vu de ses propres yeux. Petrovic sait que la femme de ménage est devenue l'informatrice de Harris, et compte tout faire pour qu'elle garde le silence.

À Berlin, les agents Shaw et Cole viennent de faire tomber un trio de terroristes et s'apprêtent à s'envoler pour New York. Comme Reese et Finch, ils reçoivent des numéros, à la différence que ceux qui leur sont communiqués ont trait à des attaques terroristes. Ils sont également à deux doigts de découvrir qui se cache derrière ces numéros. Leur témérité représente un sérieux risque pour leur vie, et ces deux agents sont finalement désignés comme les nouvelles cibles à protéger. Mais Reese et Finch ont du mal à mener à bien leur mission, car Shaw est constamment sur ses gardes.

Alors qu'une spectaculaire tempête s'abat sur la région, Reese et Finch s'inquiètent : la machine n'a pas fourni de numéros depuis trois jours. Quand elle se remet enfin à fonctionner, elle délivre simultanément six numéros. Cinq des six hommes concernés ont déjà disparu dans la nature ; Reese et Finch décident de se concentrer sur le sixième, un certain Jack Rollins. Ils soupçonnent le responsable des disparitions d'avoir successivement assassiné ses victimes et, ensuite, utilisé leur identité. Sa prochaine cible : Jack Rollins. Pendant leur enquête, ils croisent le chemin d'Alan Fahey, agent au FBI.

Reese et Finch partent pour Atlantic City, sur les traces d'un certain Lou Mitchell. Réparateur de montres à la retraite, connu pour son mauvais caractère, Lou Mitchell passe la plus grande partie de son temps au casino, où il perd inlassablement de grosses sommes d'argent. Reese et Finch ne tardent pas à comprendre pourquoi le numéro de Lou leur est tombé entre les mains. Pour empêcher un probable incident, ils doivent parvenir à berner le service de sécurité du casino. Pendant ce temps, le détective Szymanski se retrouve impliqué dans une sombre affaire, alors qu'il s'apprête à témoigner au procès de puissants trafiquants de drogue.

La machine a désigné Monica Jacobs, vice-présidente de Rylatech, une firme spécialisée dans la haute technologie. La jeune femme, très impliquée dans la réussite de l'entreprise, y est considérée comme une force montante. Finch se fait passer pour un informaticien et infiltre la société, hautement sécurisée, dans le but d'obtenir des informations sur la dirigeante, qu'il soupçonne dans un premier temps d'espionnage industriel. Pendant ce temps, Carter exige des réponses de la part de Cal au sujet de sa participation dans le meurtre de Szymanski.

Reese découvre dans la machine le matricule du docteur Richard Nelson, qui vient d'être couronné professeur émérite au cours d'une soirée de gala. Ce chirurgien du cœur respecté par ses pairs vient d'être empoisonné au cours du repas. Nelson est tout d'abord convaincu que Reese est le coupable avant que celui-ci lui explique qu'il est là pour l'aider à retrouver l'empoisonneur. En revanche, le docteur risque de ne pas survivre car le produit, radioactif, ne lui laisserait que 24h de répit. Par ailleurs, la machine ne fonctionne plus correctement. Le virus implanté par Stanton commence à faire son effet.

Un virus affecte le programme et les résultats sont de plus en plus douteux. Reese et Finch doivent retrouver la trace d'un homme qui a fait fortune grâce aux nouvelles technologies. Pendant ce temps, Carter prend des risques en cherchant à tout prix à retrouver la trace du meurtrier de Cal.

Alors que la machine s’est reconfigurée d’elle-même après son infection par le virus, une course à celui qui trouvera sa position exacte débute. Reese et Root sont avantagés par le « God Mode », qui leur permet de poser toutes sortes questions à la machine et avoir une réponse précise et instantanée. Finalement, le hangar censé la cacher est vide. Cette dernière est désormais capable de se contrôler et a décidé de se déplacer. Même Finch ne sait pas où elle se trouve et ne sait pas si des numéros vont encore parvenir à son « oreille ». De son côté, Carter subit une intimidation de la part de la DRH à propos de l’affaire Cal Beecher. Elle doit également résoudre un dilemme concernant Elias. Les blessures de Finch et la mort de Nathan Ingram sont révélés, Hersh ayant utilisé un numéro « pertinent » pour commettre un attentat afin de faire taire Ingram.

Personne ne sait où la machine s'est installée, mais elle est toujours en contact avec Finch et son équipe d'une part, et Root d'autre part. Toujours internée, Root a un problème à régler rapidement avec son psychiatre, qui l'empêche d'accéder aux téléphones et à tout appareil électronique. Rétrogradée au rang d'agent de police depuis l'affaire de la fusillade orchestrée par la DRH, Carter a ses propres centres d'intérêt. Elle n'a d'ailleurs pas parlé à Finch et à Reese de son association avec un ancien numéro. Celui que la machine soumet à Finch appartient à Jack Salazar, seconde classe dans la Navy. Il plaît d'emblée à Reese pour ses valeur morales, son aptitude à se battre et son parcours qui lui rappelle le sien quand cinq ans avant Salazar, il a lui aussi choisi l'armée plutôt que la prison.

Le nouveau numéro dévoilé par la machine est celui de Wayne Kruger, directeur de Lifetrace, une société de courtage de données qui tire profit de la vente d'informations personnelles. La vie de Kruger bascule quand une personne commence, à son tour, à jouer avec ses propres données personnelles. Ses comptes bancaires sont vidés, son mariage brisé, son passé judiciaire révélé, un gros contrat annulé. Reese et Finch découvrent que les attaques proviennent de différentes personnes, toutes plaignantes dans le cadre d'une action collective intentée contre Lifetrace.

Toute l'équipe se penche sur la personne d'intérêt du moment, un homme semblant être aux premiers abords un dangereux psychopathe. Il s'avère finalement qu'il était la victime.

L'équipe se penche sur le cas d'une procureure qui aurait tué son mari. Après de nombreux rebondissements, Reese et Finch finissent par découvrir que le prétendu défunt mari est en fait toujours en vie et que ce dernier a piégé sa femme pour faire croire qu'elle l'a tué.

Shaw et Finch se concentrent sur la nouvelle personne en danger, Genrika Zhirova, une jeune fille de 10 ans passionnée d’espionnage. En plus d'aider ses deux collègues, John travaille également avec Carter pour l'aider à arrêter des personnes travaillant pour la « DRH ». Cependant l'équipe se rend vite compte que les deux affaires sont liées, la jeune fille ayant en sa possession des enregistrements compromettants de membres de la « DRH ».

Shaw, qui a été enlevée sur ordre de la machine par Root, est obligée de travailler avec cette dernière. Les deux femmes savent seulement que cette mission, donnée par la machine, concerne la survie de cette dernière. Elles doivent sauver un homme, Jason Greenfield, un hacker qui faisait partie de l’organisation de Peter Collier mais qui a voulu la quitter. L’organisation, maintenant connue sous le nom de « Vigilance », menace de le tuer, ainsi que son frère adoptif, Timothy Sloan. Celui-ci s'avère être le nouveau numéro donné par la machine à Finch.

L'équipe enquête sur le cas d'un hypnotiseur, Hayden Price, qui se révèle être un arnaqueur de ses patients. Se retrouvant impliqué dans un trafic de la « DRH », avec un de ses clients, Sven Vanger, ces deux personnes se mettent automatiquement en danger. John et Shaw ainsi que Fusco et Carter interviennent respectivement pour les sauver.

Carter connaît le nom du chef de la « DRH », Alonzo Quinn. Elle est déterminée à venger la mort de Cal Beecher et met au point un plan, sans l'aide ni l'accord de John et Harold, afin de monter l'un contre l'autre la « DRH » et les Russes. Elle demande l'aide de Carl Elias. Alors qu'une bataille sanglante est sur le point d'éclater, Finch reçoit 38 numéros, tous de policiers corrompus au solde de la « DRH » visés par les Russes.

Reese et Carter ont réussi à quitter la maison du juge Monahan avec Alonzo Quinn, menotté. Mais Simmons a alerté tous les policiers du HR et il a communiqué la photo de Reese à tous les gangs de la ville avec une récompense pour qui l’abattra le premier. La traversée de New York jusqu’au bâtiment du FBI s’annonce donc dangereuse, voire fatale pour nos deux héros.

L'équipe est sous le choc après le meurtre de Carter et la grave blessure de Reese par le lieutenant Simmons. Celui-ci est activement recherché par les autorités, mais aussi par les Russes qui s'estiment trahis par la DRH. Au péril de sa vie, Reese a quitté l'hôpital pour partir à sa recherche en remontant toutes les pistes possibles. Shaw fait de même de son côté.

Après la mort de Carter et la guerre avec la DRH, Reese quitte ses amis, toujours extrêmement attristé par la mort de Joss, et part pour le Colorado où son père vivait. Pendant ce temps, la machine tente de donner un nouveau numéro à Harold, mais celui-ci est plutôt réticent. Après avoir été convaincu par Root, il finit par accepter. La nouvelle personne d'intérêt est donc Arthur Claypool, un ancien ami d'Harold quand celui-ci étudiait au MIT.

Harold, Shaw et Arthur sont détenus par Contrôle car cette dernière veux obtenir des informations. Shaw étant déclarée inutile, elle est sur le point de se faire tuer quand Root fait irruption dans la pièce et réussit, avec des armes et l'aide de la machine, à faire sortir les trois personnes vivantes. Cependant, pendant leur fuite, elle est capturée par Contrôle.

Après avoir clairement dit à Finch, qu'il arrêtait tout, Reese embarque dans un avion, laissant son passé derrière lui et l'équipe.Mais il est en colère, quand il comprend que ses plans de voyage ont été modifiés. Lors du vol, Reese devra contre son gré, sauver un ingénieur informatique, où plusieurs personnes veulent le tuer. Il pourra compter sur l'aide d'une hôtesse de l'air, de Finch et de Shaw.

Reese rejoint Finch à New York, mais quand l'équipe reçoit le numéro d'un voleur d'antiquités hautement qualifié, une surprenante tournure des événements leur fait planifier un hold-up.Cela pourrait bien leur faire prendre de gros risque, jusqu'en prison par exemple.

Finch s'infiltre dans un centre d'appels d'urgences pour protéger un opérateur de police secours. Mais il comprend rapidement que la menace est plus importante que ce que l'équipe avait prévu.

Les secrets de Harold Finch sur son fonctionnement avant de recruter John Reese sont révélés, y compris des liens choquants avec les évènements d'aujourd'hui.

La machine donne pour mission à Root de rechercher un concierge avec un passé mystérieux, mais quand sa présence met sa vie en danger, Finch reçoit également son numéro.

Finch et Reese doivent plonger dans les eaux troubles de la politique internationale quand on leur donne le numéro d'un ancien entrepreneur du gouvernement qui guette un diplomate de l'ONU.Pendant ce temps, Root est sur la trace de Greer.

Reese et Shaw se font passer pour d'anciens élèves à une réunion de lycée afin de garder les yeux sur le dernier numéro sorti, Matthew Reed, un procureur hanté par un sombre secret de son passé. Pendant ce temps, Finch et Fusco se rendent à Washington pour enquêter sur les motivations de la dernière attaque de Vigilance.

John Reese se présente comme un agent des services secrets pour se rapprocher le dernier numéro, un membre du Congrès des États-Unis. Ce dernier peut détenir la clé permettant de faire dérailler les plans de Décima de mettre en service Samaritain.

Décima utilise Samaritain afin d'alimenter la traque de Shaw, Root et Reese. Pendant ce temps Greer, afin de tenter de faire sortir Finch de sa cachette, utilise la plus grande faiblesse de Harold : son amour pour son ancienne fiancée, Grace Hendricks.

Quand une entité inconnue empêche la Machine de voir l'image complète d'une catastrophe imminente, elle envoie cinq numéros distincts, pour aider l'équipe à reconstituer la vue d'ensemble. Une équipe de hackers, recrutés par Root, débarque à New York.

L'équipe prend des mesures désespérées dans sa course pour empêcher Samaritain d'être mis en ligne et de cibler ses premières victimes. Pendant ce temps, de longs mois de bataille avec le groupe terroriste anti-surveillance Vigilance arrive à une conclusion choquante.

Le combat mené contre le Samaritain n'a pas permis de le mettre hors d'état de nuire. La machine n'est plus en état de fonctionner, même si ce qui constitue son essence a été conservé. La fine équipe doit absolument chercher un endroit où se mettre à l'abri en attendant des jours meilleurs. Finch s'attelle, par ailleurs, à reconstruire la machine. Il profite de ce nouveau départ pour effectuer des modifications et tirer les leçons du passé. Par ailleurs, Fusco est interrogé par les affaires internes, car il était le seul agent du N.Y.P.D. présent au moment où Élias et Dominic ont été tués. Il est suspecté...

La Machine est totalement décompressée et semble à nouveau en état de marche. Root attend désormais qu'elle remette en place ses identités changeantes afin de pouvoir retourner hors de la base du métro. Cependant, la Machine subit quelques bugs, notamment au niveau de la reconnaissance faciale. Avec l'aide de John, il décide d'aller voler 64 processeurs graphiques de nouvelle génération qui, une fois connectés aux Playstation 3, permettent à la Machine de fonctionner à pleine puissance. Mais l'appareil ne parvient plus à remettre les choses dans leur contexte et perd toute notion du temps. Elle confond le passé et le présent, identifiant Root, Finch et John comme des personnes dangereuses au vu des crimes et délits qu'ils ont commis par le passé...

Finch, Reese, Fusco et Shaw s'embarquent pour une dernière mission pour empêcher Samaritain de détruire la Machine et de consolider son emprise sur l'humanité. Shaw se rend sur la tombe de Root pour un dernier adieu. Reese et Lionel sont à deux doigts de disparaitre pour toujours quand le chef de la police finit par comprendre que John est en fait l'homme en costume. Ils sont sauvés par l'intervention de Finch. L'équipe se sépare en deux, Lionel et Shaw restent avec la Machine pour la protéger, tandis que Reese et Finch tentent de détruire une copie de sauvegarde de Samaritain. Finch dit adieu à son ami Reese. Blessé, il hallucine qu'il voit Root, au moment où Reese sacrifie sa vie. Shaw venge enfin la mort de Root...