Da Finch von Root (Amy Acker) gefangen gehalten wird, übernimmt Reese doppelte Aufgaben: seinen Freund suchen und gleichzeitig einen geldwaschenden Banker vor Attentätern retten.

Der Weg zu Finchs Aufenthaltsort führt durch Texas, wo schockierende Details aus Roots Vergangenheit ans Licht kommen.

Reese wird Bodyguard der dickköpfigen Tochter eines Diplomaten. Sie ist auf jeden Fall ein Ziel - wenn auch nicht aus dem Grund, den Reese und Finch annehmen.

Carter versucht, den Fokus des FBI vom inhaftierten Reese abzulenken, während der alten und neuen Feinden gegenübersteht. Fusco kümmert sich um eine neue Nummer: Supermodel Karolina Kurková.

Reese und Finch finden sich inmitten potentieller Täter, als sie das Leben eines Zimmermädchens in einem Luxushotel schützen wollen. Carter wägt ein Angebot des FBI ab.

Shaw, eine Regierungsagentin, die Terroristen jagt und ausschaltet, bevor sie offiziell auftauchen, muss fliehen und rückt in Reese' und Finchs Fokus. Doch die Verfolgung wird schwierig, denn ihre außergewöhnlichen Fähigkeiten ähneln denen von Reese und Finch.

Reese und Finch gehen eine ungewöhnliche Allianz ein im Rennen um die Rettung der Maschine, die von einem bekannten, äußerst gefährlichen Objekt bedroht wird. Finchs Verbindung zu seinem früheren Partner Nathan Ingram wird enthüllt. In der Zwischenzeit wird Detective Carter auf ihrer Jagd nach Cal Bleechers Mörder in eine HR-Verschwörung verwickelt.

Er verfolgt und verführt Frauen. Doch ist die neue POI ein Jäger oder bald selbst ein Opfer? Carter, Shaw und Zoe Morgan (Paige Turco) stellen sich als Köder zur Verfügung. Gleichzeitig flieht Root.

Durch die Nummer eines sterbenden Patienten stößt das Team auf seine geheime Vergangenheit - und auf mörderische Agenten, die alle bestimmte Informationen von ihm brauchen, bevor sie ihn umbringen. Rückblenden in Finchs Jugend liefern nähere Einzelheiten dazu, wie die Maschine einst entstanden ist.

Root rettet Finch, Shaw und Claypool (Saul Rubinek), wird aber von Control (Camryn Manheim) gefangen genommen. Claypool führt Finch zu dem Bankschließfach, in dem er die Samaritan-Laufwerke versteckt hat, doch dann wird er sowohl von Vigilance als auch von Hershs (Boris McGiver) ISA-Agenten in die Zange genommen.

Reese' will die Vergangenheit hinter sich lassen, doch die Maschine verhindert, dass er sich ins Ausland absetzt. Er befindet sich nämlich auf einem Atlantikflug - mit an Bord ist ein wichtiger Zeuge in einem Online-Drogenhandelsprozess.

Als eine unbekannte Organisation die Maschine daran hindert, eine bevorstehende Katastrophe komplett zu erfassen, erhält das Team fünf verschiedene Nummern, um mit deren Hilfe die Puzzleteile selbst zusammenzusetzen.

Das verzweifelte Team greift zu extremen Mitteln, um den Netzauftritt von Samaritan zu verhindern. Unterdessen steuert der Kampf gegen Vigilance auf ein schockierendes Finale vor einem Geheimgericht zu.