Une jeune fille plonge sur l'épave d'un négrier Hollandais du 18ème qui a été coulé à cause d'une épidémie à bord, remonte un bocal de verre et le brise. Elle se blesse et le contenu se répand sur ses mains. Elle présente tous les symptômes de la variole ou presque. Sa famille est vaccinée mais le père est hospitalisé à son tour. L'hôpital est déclaré sous quarantaine. L'équipe va enquêter sur les passagers du bateau vraisemblablement atteints de la variole et se pencher sur le livre de bord du capitaine pour essayer d'y trouver la solution de l'énigme. Pour House, ce n'est plus la variole et il va jusqu'à se mettre en danger pour confirmer sa thèse. Le père décède et certains symptômes prouveront que le père était fragile suite à un cancer des reins et a développé un rickettsialpox à cause de l'antivariolique. House peut sortir de la salle d'isolement mais Cuddy est en position de repli depuis qu'il lui a menti pour sauver un patient.

House annonce son prochain mariage avec une jeune et belle immigrée qui désire obtenir une carte verte, tandis que l’équipe se penche sur le cas d’un jeune SDF anonyme à l’odorat très perturbé, dont l’état s’aggrave très rapidement. Masters s’attache beaucoup au patient qui lui dit vouloir reprendre des études de médecine. House comprend finalement que ce sont les légumes verts qui le rendent malade, ce qui ne manque pas d’ironie puisqu’ une fois le jeune homme guéri et sorti de l’hôpital, il s’avère finalement qu’il s’agissait d’un tueur en série cannibale recherché par le FBI… Le mariage de House a bien lieu en présence de Cuddy et Wilson atterrés…