House viene reclutato dalla Cuddy per tenere una lezione di diagnosi ad un gruppo di studenti dell'ospedale tra le lamentele di House, convinto dall'esenzione di 4 ore di turno in ambulatorio. La lezione verrà spiegata con l'ausilio di tre persone con tre diagnosi diverse. Uscendo dall'ambulatorio House incontra Stacy, la sua ex compagna, che vuole che lui prenda in cura suo marito, che ha patologie inspiegabili. Non accetta, però, visto che non è convinto di volerlo far vivere. Andando avanti con il colloquio, House introduce un quarto uomo. Un drogato, che gli studenti pensano essere andato in ospedale solo per una dose di antidolorifico. Alla fine tutti e tre dovranno subire l'amputazione della gamba, tranne il drogato, che si scopre essere House stesso. Si scopre la storia della gamba, come House rifiutò l'amputazione e come Stacy, per salvarlo dal dolore, appoggiò la sua idea del coma farmacologico. Approfittando di tale stato di incoscienza di House, Stacy accetta la proposta della Cuddy di effettuare un intervento di rimozione di parte della muscolatore della gamba : un intervento "via di mezzo" che House non avrebbe approvato. La scelta salva la vita ad House ma lo rende storpio. Tornando alla lezione, House si congeda senza mettere un epilogo alla storia. Uscito da lì fissa un appuntamento con Stacy, per visitare suo marito.

Stacy invita House al ristorante per parlare della situazione del marito restìo a farsi curare. House, sapendo già che non si sarebbe fatto portare in ospedale, lo asseconda, avendo cura però di mettere prima del sonnifero nella sua birra. Appena l'uomo si addormenta arriva l'ambulanza per trasportarlo in clinica. Lì vengono effettuati vari esami, senza successo.

Intanto, House, tenta di riavvicinarsi a Stacy. Dopo che il paziente si trova in ospedale viene effetuata un'endoscopia su di lui, il risultato è la scoperta di crisi epilettiche interne. Intanto il paziente peggiora e dai vari esami non si riesce ad arrivare ad una conclusione. Nel frattempo Wilson è preoccupato per la situazione emotiva di House.

Parlando con Stacy si viene a scoprire che durante un esame l'uomo ha dato delle risposte false a delle domande, cosa che mette House sulla giusta strada. House, contro la volontà del paziente, riesce a confermare la sua teoria ed a curare il paziente.

Ma questo mette in crisi House che deve mettere da parte il passato ed arrendersi al fatto che Stacy ormai è sposata, mentre Cameron deve rassegnarsi alla cruda verità: Gregory non prova niente per lei.

Un detenuto rinchiuso nel braccio della morte viene colpito da un misterioso disturbo e House decide di occuparsi del caso, nonostante le obiezioni della dottoressa Cuddy e del dottor Foreman. House deve inoltre affrontare il fatto di Stacy Warner ora lavora molto vicino a lui. Il medico scopre che il detenuto ha tentato il suicidio, ma che il disturbo era antecedente all'insano gesto. Gli esami dimostrano che uno scompenso dell'adrenalina potrebbe aver provocato la crisi e gli scatti di violenza che hanno determinato la sua condanna. Cameron deve fronteggiare la situazione senza speranza di una paziente in fin di vita con un cancro ai polmoni.

Un giovane ispanico sofferente di asma perde conoscenza e cade sul giardino della dottoressa Cuddy mentre stava lavorando sul tetto della casa della dottoressa. Condotto in ospedale, le sue condizioni si aggravano e House è costretto ad ordinare l'amputazione della mano destra del giovane. Quando anche l'altra mano comincia a manifestare i sintomi della cancrena, House conduce un indagine sulla vita del paziente e scopre che il ragazzo ha trascorso molti sabato sera ai combattimenti clandestini dei galli dove ha maneggiato i cadaveri degli animali morti durante la gara.

Un ciclista professionista viene condotto in ospedale dopo aver avuto una crisi nel bel mezzo di una gara. House non vuole occuparsi del caso, convinto del fatto che l'atleta stia prendendo alcuni farmaci per migliorare le sue prestazioni sportive. Il medico comincia ad interessarsi al nuovo paziente solo quando l'atleta in questione ammette l'uso di suddetti medicinali. Ma quale potrebbe essere, fra i numerosi farmaci, quello responsabile delle crisi respiratorie del paziente? Disgustata dal fatto che l'atleta sta barando di fronte ai suoi numerosi fan che lo adorano, Cameron vorrebbe spifferare alla stampa tutta la verità sul loro idolo. Wilson tenta di farla ragionare. House è di nuovo ai ferri corti con la sua ex-moglie Stacy, la quale non ammette le interferenze dell'uomo nella sua vita privata.

Un omosessuale, malato di AIDS in fase oramai avanzata, ha una crisi davanti all'abitazione di House ed entra in shock. Il medico scopre che anche il padre del suo paziente sta subendo gli effetti disastrosi dei medesimi sintomi manifestati dal figlio. House ed il suo team debbono perciò stabilire se i due casi sono eventualmente collegati al fine di salvare le vite di entrambi gli individui. Intanto, la dottoressa Cameron guarda in faccia la possibilità di aver contratto una malattia che potrebbe seriamente mettere in pericolo la sua vita. Grazie alle informazioni sottratte dall'ufficio della terapista di Stacy, House tenta un riavvicinamento con la sua ex-moglie. Il medico si impegna nella cattura di un topo che ha preso dimora nella soffitta della casa della donna.

House ed il suo collega Chase si trovano a dover fronteggiare una situazione molto seria dopo che una loro paziente, una giovane madre affetta da violenti dolori di stomaco, è deceduta. Alcuni mesi dopo, Stacy discute con Chase del caso al fine di stabilire, prima di un'udienza disciplinare, se il medico ha o meno commesso un errore che possa aver condotto alla morte della paziente. Ben presto, l'avvocatessa realizza che il medico sta nascondendo alcune informazioni. Chase si è infatti distratto il giorno in cui ha ricevuto la notizia della morte di suo padre. Questa attenuante gli permette di superare indenne l'udienza disciplinare. House invece, per colpa delle sue azioni sempre al limite, viene degradato e Cuddy nomina Foreman come supervisore del team medico.

Durante la festa per il ritiro del suo editore, un giornalista ha un'improvvisa crisi e cade a terra, sbattendo la testa contro una scrivania. Quando riprende conoscenza, le sue affermazioni sono confuse ed incoerenti, così l'uomo viene immediatamente ricoverato al Princeton Plainsboro Teaching Hospital dove gli viene subito diagnosticato un problema di afasia. Nel frattempo, House e Stacy sono bloccati in aeroporto a causa del cattivo tempo, così il team è costretto a risolvere il caso clinico con l'aiuto del loro "capo" collegato all'ospedale tramite telefono cellulare.

Mentre lo staff prova ad individuare la giusta diagnosi riguardante una donna caduta preda di incontrollabili movimenti muscolari, in seguito ai quali ha avuto un incidente con la macchina, House e Stacy cercano di risolvere una volta per tutte i problemi inerenti la loro relazione. Cameron teme di sottoporsi al test HIV. House scopre che la paziente ha ripetutamente mentito dicendo di stare cercando di rimanere incinta, mentre in realtà continua ad assumere la pillola anticoncezionale. Il medico chiude bruscamente la storia con la sua ex-moglie e legge in anticipo il risultato del test di Cameron.

Mentre si occupa di un paziente affetto da tossicodipendenza, House si ritrova a esaminare la sua vita, il suo futuro e i suoi demoni.