Damit sich Morgan und Sarah näher kennenlernen, kann Chuck seinen Freund dazu überreden, einen Abend zu dritt zu verbringen. Morgan schlägt vor, in Chinatown sein Lieblingsgericht „Sizzling Shrimps“ zu probieren. Im Restaurant hat Chuck jedoch beim Anblick einer Kellnerin einen Geistesblitz: die Frau entpuppt sich als Spionin Mei-Ling, die versucht, ihren entführten Bruder in Los Angeles zu finden. Weil Chuck die Lage völlig falsch einschätzt, missglückt der Rettungsversuch...

Chuck findet heraus, dass sein ehemaliger Professor Fleming eigentlich ein CIA-Agent ist, der plötzlich spurlos verschwindet. Der Computerspezialist verweigert zunächst, sich bei der Suche zu beteiligen, weil Fleming für seinen Rausschmiss von der Universität verantwortlich war. Doch dann überwiegt seine Neugier: Chuck will herausfinden, was damals wirklich geschehen ist, und macht sich auf die Suche. Allerdings bringt er damit Fleming erst recht in Gefahr...

Als Bryce Larkin nach seiner Widerbelebung nach Chuck verlangt, kommen Sarah und Casey - in der Hoffnung, dass er Informationen von Chuck bekommt – seinem Wunsch bereitwillig nach. Ihre Rechnung geht jedoch nicht auf: Bryce nimmt Chuck als Geisel und flieht mit ihm? Zwischen Casey, Sarah, Bryce, Chuck und einer mysteriösen Organisation namens Fulcrum kommt es schließlich zum großen Showdown, bei dem ein Pferdeapfel das Schlimmste verhindert...

Chuck entlarvt den vermeintlichen Wohltäter und Taiwan-Freund Lon Kirk als Falschgeldschmuggler. Doch der Versuch, ihn zu überführen, erweist sich als schwierig, zumal sich Chuck nicht damit abfinden kann, dass sich Sarah zu diesen Zwecken auf einen Flirt mit Lon einlassen muss... Doch Chuck ist nicht der einzige mit Liebeskummer – auch Casey leidet, da er die große Liebe seines Lebens für eine gute Sache opfern musste...

Die sogenannte Cipher ist das wertvolle Herzstück des neuen Intersect und deshalb von einem Ganoven namens Colt sehr begeht. Chuck, Casey und Sarah schaffen es leider nicht zu verhindern, dass die Cipher in Colts Hände gelangt: natürlich gibt Chuck sich nicht geschlagen und tritt wie ein professioneller Agent gegen Colt an. Seine Gefühle dabei sind jedoch sehr gemischt, denn wenn ein neuer Intersect existiert wird der alte Intersect in seinem Kopf ja nicht mehr gebraucht...

Eigentlich klingt die Aufgabe ja ganz überschaubar: dem millionenschweren Computergenie Von Hayes auf dessen Geburtstagsparty einen Mikrochip entwenden, auf dem sich alle Geheimdienstdaten der USA befinden, die Von Hayes im Auftrag von Fulcrum entschlüsseln soll. Aber leider müssen dafür Sarah und Bryce Larkin als Ehepaar auf der Geburtstagsparty erscheinen, während Chuck dort als Kellner getarnt auf einen Geistesblitz warten soll.

Sarah versucht alles, um von ihrer ehemaligen Klassenkameradin Heather nicht erkannt zu werden. Sie kann jedoch nicht verhindern, dass sie sich schliesslich mit Chuck, Heather und deren Ehemann Ratner bei einem Abendessen wiederfindet, das von Chuck initiiert wurde, nachdem er bei einem seiner Intersect-Geistesblitze festgestellt hat, dass Ratner Zugriff auf supergeheime Baupläne für Supergeheimwaffen hat. Tatsächlich interessiert sich die russische Mafia für einen dieser Pläne.

Als sich der gefährliche Terrorist Farrokh im „Buy More“ bei Chuck nach Jeff erkundigt, wird er sofort von Chuck enttarnt. Chuck lässt sich zähneknirschend darauf ein, mit ihm einen alkoholgeschwängerten Abend zu verbringen, um heraus zu bekommen, was er im Schilde führt. Dabei erfährt er, dass Jeff vor vielen Jahren Weltmeister des Atari-Videospiels „Missile Command“ war. Dessen Entwickler, Mister Maury Moto, entpuppt sich als Konstrukteur eines japanischen Killersatelliten.

Als Chuck durch einen dummen Zufall auf seine Jugendliebe Jill trifft, entdeckt er durch seine Intersect-Fähigkeiten, dass Jill inzwischen für jemanden arbeitet, der im Verdacht steht, eine fiese Biowaffe recht gewissenlos an den Meistbietenden zu verkaufen. So kommt es, dass sich Chuck im Auftrag von General Beckman mit Jill wieder anfreunden muss, um ihrem Boss das Handwerk zu legen. Bald kommen sich Jill und Chuck näher – sehr zu Sarahs Missfallen.

Weil Chuck zugelassen hat, dass seine Gefühle für Jill ihn von der letzten Mission so sehr abgelenkt haben, dass die gesamte Mission und sogar Sarahs Leben in Gefahr geriet, ist Casey noch immer stinkwütend auf Chuck. Doch nun lässt sich Casey auch von den eigenen Gefühlen so ablenken, dass er gegen die Anweisung der CIA handelt.

Im Buy More bereitet man sich gerade auf den grossen Heiligabend-Kaufrausch vor, als der verrückte Ned nach einer langen Verfolgungsjagd mit der Polizei mitsamt seinem Auto in Chucks Buy-More-Filiale landet, wo er Chucks Familie und alle seine Freunde und Kollegen als Geiseln nimmt. Als der Verhandlungsführer der Polizei, Lieutenant Mauser, das Buy More betritt, eskaliert die Situation.

Als der berühmte englische Rockstar Tyler Martin zu Werbezwecken im Buy More auftritt und dabei ein „goldenes Ticket“ in einer seiner neuesten CD versteckt, mit dem man einen Backstage-Pass für sein Konzert in Burbank erhält, fällt er beinahe dem feigen Mordanschlag eines gewissen Achmed zum Opfer. Zum Glück wird er von Chuck, Sarah und Casey im letzten Moment gerettet. Während sich Casey und Sarah auf die Suche nach dem Attentäter begeben, soll Chuck auf Tyler aufpassen.

Ausgerechnet am Valentinstag geht alles drunter und drüber: Erst will sich Chuck nicht mit Sarah treffen, dann bekommt Big Mike von seiner Frau die Scheidungspapiere zugestellt und erwartet plötzlich von seinen Mitarbeitern, dass sie „arbeiten“, und zu guter Letzt muss Chuck mit Sarah als Ehepaar in einen Vorort ziehen, um dort einen Terroristen ausfindig zu machen. Für Sarah und Chuck gestaltet sich das Vorort-Spiesserdasein schwieriger als gedacht. Komiker Andy Parker spielt in dieser Episode einen Spion.

Chuck lässt sich nur sehr widerwillig darauf ein, gemeinsam mit seinem besten Freund Morgan dessen Exfreundin Anna auszuspionieren, um herauszufinden, ob sie einen neuen Freund hat. Doch als sich herausstellt, dass es sich bei Annas neuem Freund um den Autohändler Jason Wang handelt, der mit den chinesischen Triaden in Verbindung steht, wird die ganze Angelegenheit auch für General Beckman interessant.

Als der Fulcrum-Agent Cole einen Computerchip, auf dem sich wichtige Geheiminformationen befinden, in seinen Besitz bringt, liegt es an Chuck, Casey und Sarah, ihm den Chip wieder abzunehmen. Dabei entpuppt sich Cole jedoch als Undercover-Agent des MI6. Und obwohl Chuck seine Tarnbeziehung zu Sarah kurz davor beendet hat, fällt es ihm sichtlich schwer, mit anzusehen, dass der Supermacho Cole auf Sarah einen gewissen Eindruck macht.

Nachdem sich Cole aus dem Folterknast von Fulcrum befreien konnte, kehrt er zu Casey und Sarah zurück, weil er sich unsterblich in Sarah verliebt hat. Obwohl Sarah durchaus von Cole fasziniert ist, gibt es für die beiden keine gemeinsame Zukunft, weil sie sich für Chuck entschieden hat. Dieser ahnt noch nichts von seinem Glück und beäugt Cole weiterhin misstrauisch, auch wenn er erfolgreich mit ihm zusammenarbeitet und dabei den Wissenschaftler „Perseus“ enttarnt.

Chuck trifft endlich auf Orion, den verschollenen Schöpfer des Intersects. Dieser verspricht Chuck, ihm einen Laptop zukommen zu lassen. Die Kommunikation zwischen den beiden wird jedoch durch Sarahs Auftauchen jäh unterbrochen. Allerdings schickt Orion diesen Laptop ins Buy More, wo alle Mitarbeiter sehnsüchtig auf den neusten Computer aus dem Hause Roark warten. Lester gibt sich als Chuck aus, um den Laptop in Empfang zu nehmen – mit verheerenden Folgen.

Chucks Vater alias Orion wird von Fulcrum an einem geheimen Ort gefangen gehalten. Chuck überredet daraufhin seine im Gefängnis sitzende Exfreundin Jill, eine Fulcrum-Agentin, ihm zu helfen – natürlich nur, indem er ihr einen Deal verspricht. Der Schlüssel scheint Jills Onkel Bernie zu sein. Im Zuge einer fingierten Verlobung soll der den Aufenthaltsort von Chucks Vater preisgeben. Dieses Unterfangen erweist sich jedoch für Onkel Bernie als tödlich.

Nachdem Chuck und Sarah geflohen sind, um weiterhin nach Steve suchen zu können, der immer noch von Ted Roark gefangen gehalten wird, für den er einen neuen Intersect bauen soll, befördert General Beckman Casey zum Colonel, damit der Chuck und Sarah – tot oder lebendig – wieder zurückbringt. Dadurch beginnt eine kuriose Verfolgungsjagd, die ihr Ende auf der geheimen Operationsbasis von Fulcrum findet, wo Ted Roark gerade dabei ist, eine Intersect-Agentenarmee aufzustellen.

Nachdem der Intersect aus Chucks Kopf entfernt und Fulcrum vermeintlich vernichtend geschlagen wurde, kann sich Chuck endlich Ellies Hochzeit und seinem zukünftigen Leben widmen. Indes wird Casey für einen Einsatz nach Waziristan geschickt, und Sarah erfährt, dass sie mit Bryce an einem neuen Intersect-Projekt arbeiten soll. Doch dann taucht plötzlich der totgeglaubte Ted Roark auf der Hochzeit auf und droht, Ellie zu töten, wenn ihm Chuck nicht den Intersect bringt.

Im Besitz der neuen Fähigkeiten des Intersect 2.0, trainiert Chuck, um ein richtiger Spion zu werden. Allerdings fällt er in der Spionageschule durch und verliert unterdessen auch noch Sarah. Derweil kehrt Morgan von der Benihana-Schule zurück, um Chuck über Sarah hinwegzuhelfen.

Chuck erhält eine neue Mission als Sarahs Freundin Carina zusammen mit ihrem Verlobten Karl in die Stadt kommt. Die Dinge werden jedoch kompliziert, als Chuck während der Mission seine Beziehungsprobleme mit Sarah aus der Welt schaffen will. In der Zwischenzeit gerät Morgan in Schwierigkeiten, weil er Jeff und Lester belügt.

Als Abgefahren versehentlich von der Ring-Spionin Sydney Prince für einen Superspion gehalten wird, muss Chuck ihn führen und ihm beibringen, ein richtiger Spion zu sein. Während ihrer Mission für den Ring treffen sie auf den mysteriösen Daniel Shaw. Inzwischen wird Morgan zum stellvertretenden Manager befördert und muss mit den neusten Streichen von Jeff und Lester zurechtkommen.

Der CIA-Agent Daniel Shaw schickt Chuck auf seine erste Solo-Mission nach Paris, obwohl Sarah und Casey dagegen sind. Auf dem Flug in die französische Hauptstadt macht Chuck Bekanntschaft mit Hannah und hat einen Geistesblitz beim imposanten Hugo Panzer, einem weiteren Passagier. Währenddessen hilft Casey Morgan bei seinem Kampf gegen Jeff und Lester um die Kontrolle im Buy More.

Chuck muss mit seinen zwei Leben jonglieren als er das neue Nerd-Herd-Mitglied Hannah trainieren und gleichzeitg einen feindlichen Agenten rekrutieren soll. Chuck denkt, er könne diese Aufgabe alleine lösen, aber Sarah und Casey sind der Ansicht, eingreifen zu müssen. Derweil muss Abgefahren Ellie belügen, als sie Fragen über Chuck stellt. Morgan, Jeff und Lester hingegen wollen mehr über Hannah erfahren.

Chuck verspricht, für Hannah, Ellie und Abgefahren das Abendessen zu kochen, muss allerdings zuerst für eine Mission die Identität eines gefährlichen Killers annehmen. Indessen will Sarah ihre Beziehung zu Shaw auf einer streng professionellen Ebene halten.

Als Chuck nicht mehr fähig ist zu flashen, wird er bei einer Mission in der Festung zurückgelassen, wo er mit einer schwierigen Situation zurechtkommen muss.

Chucks neueste Solomission ist ein Test, um herauszufinden, ob er bereit ist für das Leben als Spion. Er muss alles bisher Gelernte einsetzen, um nicht zu seinem alten Leben zurückkehren zu müssen, während Sarah und Shaw jeden seiner Schritte beobachten.

Chuck darf für eine Undercover-Mission aus den besten CIA-Agenten wählen, für ihn kommt jedoch nur eine in Frage - Sarah. Casey, Morgan und Abgefahren helfen ihm, Sarah zurückzugewinnen.

Chuck, Sarah und Shaw kommen wieder zusammen, um den Ring-Direktor zu finden, welcher für den Tod von Shaws Frau verantwortlich ist. Sarah glaubt, dass Shaw für diese Mission bereit ist, Chuck äußert allerdings Bedenken über Shaws emotionale Stabilität. Währenddessen denkt Morgan darüber nach, das Buy More zu verlassen.

Chucks letzte Mission bringt ihn zurück zu seinen Anfängen um seine Zukunft zu retten. Chuck nimmt die Hilfe seiner Familie, Freunde und einiger unerwarteter Verbündeter in Anspruch um Nicholas Quinn davon abzuhalten, alles zu zerstören, was Chuck in den letzten fünf Jahren aufgebaut hat.