Lors d'une mission d'entrainement, Casey exécute une mission parallèle pour son ancien chef, James Keller, ce qui l'amène à commettre une trahison. Il est envoyé en prison. Apprenant le nouvelle, Chuck et Sarah vont tenter de libérer leur ami et de prouver son innocence. Pendant ce temps, Devon essaie de tout faire pour mettre Ellie en sécurité en voulant quitter Burbank et partir avec Médecins Sans Frontières en Afrique. Mais celle-ci obtient le job de ses rêves.

Sur un coup de tête, Chuck et Sarah décident de quitter définitivement l'agence et de se consacrer à leur vie de couple. Sans prévenir personne, ils entament une nouvelle vie. Alors qu'ils voyagent en train en Europe, ils découvrent qu'un des passagers n'est autre que le terroriste Juan Diego Arnaldo. Malgré leur décision de laisser leur passé d'espions derrière eux, ils ne peuvent pas s'empêcher d'intervenir. De son côté, le général Beckman ordonne à John Casey et Morgan Grimes de traquer le couple...

Chuck rêve encore régulièrement que Shaw est vivant. Bien qu'il ait expressément demandé à Morgan de ne pas en parler à Sarah, celui-ci révèle tout à la jeune femme. De son côté, Ellie se retrouve piégée par un agent double de la CIA, qui travaille pour l'Alliance. Elle demande de l'aide à son père...

Des crimes sont orchestrés dans le monde de la mode. Chuck et Sarah se rendent alors secrètement à Milan à l'occasion du prochain défilé afin de saisir une arme de haute technologie. Durant la mission, Chuck s'aperçoit de certains défauts dans sa relation avec Sarah...

Après sa première grande dispute avec Sarah, Chuck décide de partir seul en mission pour se changer les idées. Il rencontre Gregory Tuttle, agent du MI-6 et responsable de Mary Bartowski. Lors de cette mission, ils sont attaqués par Dasha, qui travaille pour Volkoff. Pendant ce temps, Ellie effectue des recherches sur le passé de sa famille...

Sarah s'apprête à mettre en oeuvre sa dangereuse stratégie pour libérer Mary Bartowski, la mère de Chuck. Cependant, celui-ci s'inquiète toujours pour sa petite amie. Il part donc en mission avec Morgan pour en finir une bonne fois pour toutes avec Volkoff. Casey tente d'apprendre à connaître sa fille, Alex, tandis qu'Ellie essaie d'atténuer l'anxiété de Devon au sujet de sa prochaine paternité...

Alors que Chuck compte passer un moment agréable avec Sarah pour la Saint-Valentin, l'équipe est envoyée en mission au Royaume-Uni. Sur place, ils assistent à un grand bal masqué au cours duquel ils doivent assurer la protection de Vivian McArthur, une jeune héritière. Par ailleurs, Jane Bentley fait une offre alléchante à Casey...

Chuck et Sarah font appel à l'organisatrice Daphne Peralta pour les aider à préparer leur mariage, mais elle se révèle être une escroc. Bien décidés à retrouver leur argent, les futurs époux font appel aux services de Jack Burton, le père de Sarah, qui leur conseille de se servir des ressources de la CIA. Par ailleurs, Morgan tente de convaincre Casey d'accepter de revoir Kathleen, la mère d'Alex, qui le croit mort...

Karl Sneijder, un PDG d'une société spécialisée dans les diamants, fait appel à Chuck et Sarah pour secourir son jeune frère, Wesley, kidnappé par des ennemis de l'organisation Carmichael.

Sarah part en mission en Hongrie et ne veut pas révéler les détails de celle-ci à ses partenaires, ni même à Chuck.