Raina implora "Il Dottore" di renderle l'Obelisco affinché possa salvarsi la vita consegnandolo a Whitehall, ma questi rifiuta, la caccia via e, in preda alla rabbia, massacra due criminali che lo avevano pagato per estrarre una pallottola da uno di loro. Nel frattempo Simmons scopre che l'intenzione dell'HYDRA una volta impossessatasi dell'artefatto sarebbe di sfruttarlo per creare un'arma biologica, dunque manda un messaggio cifrato a Coulson venendo però vista da Raina che, disperata, decide di ricattare l'uomo minacciando di mandare a tutti i computer dell'HYDRA una foto compromettente di Simmons a meno che non le venga consegnata Skye affinché la porti da suo padre (sperando così di ritornare nelle grazie dell'uomo). Coulson tuttavia rifiuta l'offerta, la copertura di Simmons viene compromessa e, di conseguenza, la scienziata si trova a dover sfuggire a un furibondo Bakshi in testa ad un manipolo di soldati dell'HYDRA. Viene però inaspettatamente tratta in salvo dall'apparentemente spietata responsabile della sicurezza della base, Bobbie Morse, che si rivela a sua volta una infiltrata dello S.H.I.E.L.D.. In preda al panico Raina implora la protezione dello S.H.I.E.L.D. e Coulson, in tutta risposta, le mette un microtrasmettitore sottocutaneo al fine di soccorrerla qualora Whitehall l'aggredisse; inoltre si fa rivelare il luogo in cui si nasconde "Il Dottore", cosa che spinge Skye a recarvisi rinvenendo le sue ultime due vittime. Atterrita e in lacrime la ragazza lo definisce un "mostro" ignara del fatto che egli la stia ascoltando attraverso una telecamera in un misto di rabbia e dolore. Tornati al Parco Giochi, Simmons si ricongiunge a Fitz, Bobbie (che si scopre essere l'ex-moglie di Hunter) si unisce al team e Coulson mette Skye al corrente dei sospetti che la sua mancata reazione al G.H.325 possa indicare origini aliene, inoltre le mostra finalmente i graffiti che ormai incide da mesi. Skye, dopo un unico sguardo, capisce si tratti di una mappa.

Austria, 1945. Werner Reinhardt sperimenta le proprietà pietrificanti dell'Obelisco su vari soggetti costringendoli a toccarlo finché una giovane donna manifesta di esservi immune; prima che l'obergruppenführer abbia modo di analizzarla per scoprire il motivo tuttavia, gli viene comunicata la notizia della sconfitta di Teschio Rosso e tenta di far evacuare la base venendo però arrestato. Nel presente, l'interrogatorio condotto da Bobbi su Bakshi fa emergere che Whitehall sia in realtà Reinhardt che, condannato al carcere a vita dopo l'arresto da parte di Peggy Carter, è stato rilasciato nel 1989 su ordine di Alexander Pierce e condotto al cospetto della donna di 44 anni prima, misteriosamente rimasta giovane, cui preleva il DNA a seguito di una vivisezione per poterselo iniettare e ringiovanire a sua volta. Contemporaneamente Ward rapisce suo fratello Christian e lo costringe ad ammettere i suoi crimini passati; mentre Coulson, Trip e Fitz fanno irruzione in una base satellitare nell'outback australiano per far sì che Skye riesca ad hackerarla di modo da trovare la città delle incisioni. Ad attenderli tuttavia ci sono alcuni uomini dell'HYDRA che, seppur vengano sconfitti, riescono a ferire Trip, il quale viene salvato solo grazie all'intervento del "Dottore", che sfrutta l'occasione per incontrare Coulson faccia a faccia ed ammonirlo di prepararsi alla battaglia. Sopravvissuti all'esperienza, gli agenti dello S.H.I.E.L.D. si riuniscono e, grazie al satellite, localizzano la misteriosa città. Infine, Ward si allea nuovamente con Whitehall dopo aver apparentemente assassinato Christian e i suoi genitori.

May, grazie ad una manovra dell'ultimo minuto, riesce a salvare l'aereo dai missili lanciati dall'HYDRA e si dirige a San Juan per ricongiungere il suo gruppo a quello di Coulson ed organizzare la controffensiva. Contemporaneamente Ward conduce Skye a cospetto di suo padre, che le si presenta come Cal e le rivela la verità dietro ai suoi natali: quando lavorava in una clinica nell'Hunan si innamorò della sua interprete di cinese (dotata di invecchiamento rallentato) ed ebbe da lei una figlia; l'HYDRA però rapì la donna per effettuare su di lei degli esperimenti e Cal andò alla sua ricerca ritrovandone il cadavere vivisezionato: l'impeto di rabbia che ne conseguì portò l'uomo a distruggere un intero villaggio perdendo di vista la neonata, che venne portata negli Stati Uniti dallo S.H.I.E.L.D.; l'intento dell'uomo è ora di vendicarsi di colui che gli ha rovinato la vita, Whitehall, il quale irrompe poco dopo nella stanza, stordisce Cal e rivela di voler vivisezionare Skye per scoprire il suo potere. Coulson, May, Bobbi e Hunter fanno irruzione nel covo dell'HYDRA a San Juan dando inizio ad una sparatoria; nel frattempo Cal si riprende e si reca da Whitehall per vendicarsi ma quando lo trova questi viene ucciso da Coulson. Furibondo, il dottore affronta il direttore dello S.H.I.E.L.D. in un serrato combattimento corpo a corpo mentre Ward si slega e libera Skye, la quale lo ferisce a tradimento e interrompe il combattimento tra Cal e Coulson intimando al padre di andarsene; l'uomo obbedisce a malincuore, non prima tuttavia di averle rivelato il suo vero nome: Daisy. Scossa da tutti i problemi che ha provocato, la ragazza decide di andare almeno a recuperare l'Obelisco, che nella confusione è stato rubato da Raina, direttasi verso il tempio della città Kree. Entrambe le ragazze arrivano al fatidico luogo guidate da Mack, sotto controllo mentale. Nel tempio Raina posiziona l'Obelisco su una pedana e le pareti della stanza cominciano a chiudersi intorno a loro; Coulson e Trip cercano di raggiungerle, ma solo quest'ultimo riesce a entrare nella stanza, l'Obelisco si apre rivelando al suo interno dei cristalli che rilasciano una misteriosa nebbia: Skye e Raina si cristallizzano in uno strano bozzolo, mentre Trip viene pietrificato dalle schegge dell'oggetto nel tentativo di distruggerlo. Emersa dal bozzolo dopo pochi secondi, Skye osserva con orrore quanto accaduto all'amico e genera un terremoto.

1983. In una località ignota il giovane Gordon, rimasto senza occhi dopo essersi sottoposto alla Terrigenesi, ottenendo la capacità di teletrasportarsi, viene avvicinato da un gruppo di suoi simili guidato dalla madre di Skye, Jiaying, che gli promette di insegnargli a gestire il cambiamento. Nel presente, lo S.H.I.E.L.D. si appresta a far saltare in aria la città Kree dopo aver soccorso una sconvolta Skye dai detriti ed averla posta temporaneamente sotto quarantena per sottoporla ad alcune analisi, volte a determinare la natura delle polveri emesse dall'Obelisco. Intanto Raina, mutatasi in una creatura ricoperta d'aculei, fugge dalla città aliena uccidendo quattro agenti e rintraccia Cal, dapprima colpevolizzandolo di quanto accadutole e in seguito implorandolo di aiutarla a tornare normale, unicamente per sentirsi rispondere che la metamorfosi è permanente. Approfittando della momentanea debolezza dell'HYDRA dovuta alla morte di Whitehall, Coulson lascia fuggire Bakshi e lo fa pedinare fino a una villa dove si incontra con alcuni leader dell'HYDRA dando a Bobbi e Hunter la possibilità di assassinarli per poi catturarlo nuovamente e consegnarlo al generale Talbot. Nel frattempo Fitz, dopo aver compiuto delle analisi sul sangue di Skye scopre che il DNA dell'amica è mutato, capendo che è stata lei a causare il terremoto, ma decide di non rivelare tale scoperta agli altri. Quella stessa notte Raina, sola, umiliata e disgustata dal suo nuovo aspetto, tenta di suicidarsi camminando su un'autostrada ma viene circondata dalle truppe dello S.H.I.E.L.D. mandate al suo inseguimento e, prima che possa reagire, Gordon compare dal nulla teletrasportandola via assieme a lui.

Cal raduna dall'indice dello S.H.I.E.L.D. un gruppo di criminali dotati: il sociopatico Wendell Levi, brillante informatico; l'ex-picchiatore malavitoso Francis Noche, dotato di superforza in seguito all'assunzione di steroidi sperimentali; l'ex-ricercatrice Karla Faye Gideon, la quale ha dei rasoi impiantati chirurgicamente al posto delle unghie; e David A. Angar, un uomo che a seguito di trattamenti sperimentali alla gola ha sviluppato un urlo sonico; forte di tali alleati il dottore, assetato di vendetta, dichiara guerra a Coulson. Nel frattempo, May contatta il suo carismatico ex-marito, il dottor Andrew Garner, affinché esegua una valutazione psicologica su Skye e l'aiuti a controllare meglio i suoi poteri. Rintracciato il gruppo di Cal a Manitowoc, Wisconsin, sua città natale, Coulson li affronta nel campo da football del liceo cittadino con la sola assistenza di Bobbi; nel momento in cui essi vengono messi alle strette, tuttavia, May interviene facendo credere a Cal di essere pronta a uccidere sua figlia qualora non si arrenda; si crea una situazione di stallo di breve durata poiché, all'improvviso, compare Gordon, che si teletrasporta via assieme a Cal. Privati del loro leader i criminali vengono rapidamente sconfitti dallo S.H.I.E.L.D. ma, assistendo alla scena, Skye inizia a provocare delle lievi scosse sismiche che, a fatica, riesce a controllare; però le appaiono degli strani ematomi sulle braccia e sviene. Risvegliatasi sull'aereo, Skye viene informata da Simmons che, anziché reprimere i suoi poteri come credeva, non stava facendo altro che indirizzarli verso se stessa, provocando decine di microfratture lungo le braccia; per alleviare il dolore le vengono date delle speciali ingessature che minimizzano le vibrazioni. Parallelamente Mack, dopo aver tenuto a lungo prigioniero Hunter, lo conduce nella sede di quello che dichiara essere: «il vero S.H.I.E.L.D.».