Im Jahr 1945 informiert einer der Kommandeure von Hydra, dass die Vision des verstorbenen Red Skull weiterlebt und mithilfe eines Objekt, genannt der Obelisk, erreicht werden kann. Der Obelisk wird in einer Metallbox verstaut und weggesperrt. In der Gegenwart in Virginia versucht der ehemalige S.H.I.E.L.D.-Agent Roger Browning mithilfe eines Fotos der Metallbox, den Obelisken auf dem Schwarzmarkt zu verkaufen. Dann stürmt ein großer Mann herein, der Browning tötet. Die anwesenden Kaufinteressenten eröffnen das Feuer auf den Killer. Doch die Kugeln prallen an ihm ab. Sky May und Triplett kommen dazu, um die Kaufinteressierten zu schützen, denn diese arbeiten in einer Undercover-Operation für S.H.I.E.L.D.. Dann werden alle von Coulson aufgefordert, auf der Stelle von dem Ort zu verschwinden.

Nach dem schweren Autounfall wird dem verletzen Lance Hunter klar, dass Hartley und Idaho tot sind. Er beauftragt May damit, sich auf die Jagd von Carl Reed zu machen. Dann stürmen Soldaten das Gelände und nehmen Hunter gefangen. Hunter wird in einen Kofferraum gesteckt und auf einem Feld abgeladen, wo er von General Tablot bereits erwartet wird. Verhandlungen beginnen und nun kommt es nur noch auf den Preis an, dem man Hunter zahlen muss, damit er Coulson verrät ...

Mithilfe von optischen Illusionen gelingt es Daniel Whitehall, eine Frau, die Agent 33 genannt wird, dazu zu bringen, für Hydra zu arbeiten. Immer öfter gelingt es Hydra, fähige Agenten auf diese Weise auf ihre zu bringen. Coulson verliert langsam die Geduld, weil es gerade diese Kämpfer sind, die er für sein Team braucht. Wurde die Prozedur auch an Simmons vorgenommen? Sie scheint mit ihrem neuen Leben ganz zufrieden zu sein, das sie innerhalb Hydra als Wissenschaftlerin führt ...

In einer Kirche in Miami bricht ein Feuer aus. Ein Gemälde aus dem 14. Jahrhundert wird von dem Brand nicht beschädigt. Auf der Rückseite des Bildes finden sich Zeichnungen, die sehr jenen ähneln, die Coulson heimlich angefertigt hat. Hunter, May und Coulson nehmen an einer Veranstaltung teil, die dem Wiederaufbau der Kirche dienen soll. Auf der Gästeliste stehen fast ausschließlich Diplomaten und Politiker, sodass sie undercover arbeiten müssen. Zudem treffen sie auf Agentin 33, die von Hydra umgedreht wurde und sich als gefährliche Gegnerin herausstellt.

Auf einer Militär-Hochzeit einer Anti-Hydra-Einheit wird ein hinterhältiger Anschlag verübt: Der Champagne wurde von Hydra vergiftet und 8 Menschen starben, zahlreiche wurden verletzt. Dennoch ist Hydra enttäuscht von der Aktion, da mehr Opfer geplant waren und Whitehall ruft Simmons zum Rat herbei. Langsam wird Hydra bewusst, dass es einen Maulwurf in ihrer Mitte geben muss. Wird Simmons auffliegen?

Ein mysteriöser Mann, der die gleichen Hautritzungen wie Coulson trägt, tötet frühere S.H.I.E.L.D.-Agenten. Lügen und Geheimnisse kommen zum Vorschein und Coulson versucht alles, den Todesmarsch zu stoppen. Doch die fremdartigen Glyphen bestimmen mehr und mehr sein Leben. Währenddessen stiftet May das Team an, Ward zu jagen.

Coulson und sein Team stellen sich Hydra in den Weg und die Parteien leisten sich einen epischen Kampf, um die Bewahrung eines uralten Geheimnisses zu sichern. Derweil entführt Ward seinen Bruder, Senator Christian Ward, um eine Reise zurück in die Vergangenheit anzutreten.

Durch unvorhergesehene und erstaunliche Veränderungen werden Coulson und sein Team vollkommen neuen Gefahren ausgesetzt. Als Coulson und May Bakshi an Talbot ausliefern wollen, erleben sie eine vernichtende Überraschung. Werden sie es dennoch schaffen, zu überleben?

Coulson und sein Team versuchen, eine schockierende Enthüllung zu verdauen, doch das Team droht daran zu zerbrechen. Schon bald muss entschieden werden, was mit einem der Teammitglieder geschehen soll. Unterdessen erfährt Hunter von Bobbi und Mack, für wen sie tatsächlich arbeiten. Ward und Agent 33 sind derweil in eigener Mission unterwegs ...

May und Johnson können Hydra entkommen und schließen sich S.H.I.E.L.D. an. Coulson und May broadcasten Bilder von dem brutalen Angriff auf das Camp, bei dem unschuldige Kinder und Mace ums Leben gekommen sind, um die Bevölkerung zum Widerstand aufzurufen. Unterdessen versuchen Simmons und Triplett das Programm von AIDA zu infiltrieren.