Daisy obbliga Simmons ad aiutarla a rintracciare i Cani da guardia. Insieme scoprono che il gruppo ha hackerato i dispositivi di localizzazione indossati dagli Inumani registrati e corrono in soccorso di J. T. James, il prossimo Inumano sulla lista. Intanto Reyes si reca a parlare con suo zio Eli Morrow in prigione, ma viene inseguito da Coulson e Mack. I due catturano Reyes e lo convincono a lavorare con loro. Nel frattempo May viene tenuta sotto osservazione da Radcliffe, Fitz e Aida, che viene sottoposta da Radcliffe a un test di Turing. Daisy e Simmons raggiungono James e distruggono il suo dispositivo. Reyes parla con suo zio e scopre che l'esplosione alla Momentum è stata causata da un gruppo di scienziati che studiavano il Darkhold, un libro misterioso. Il marito di Lucy, Joseph, finito in coma a causa dello stesso Morrow nel tentativo di fermare l'esperimento, è l'unico sopravvissuto. Intanto James si rivela essere un traditore, poiché egli odia essere un Inumano e ha dato libero accesso ai Cani da guardia al suo dispositivo. Daisy e Simmons vengono attaccate dai Cani da guardia, ma Coulson, Mack e Reyes arrivano in loro soccorso. Daisy e Reyes acconsentono ad aiutare lo S.H.I.E.L.D. a rintracciare il Darkhold. A casa di Radcliffe il gruppo informa May sugli ultimi avvenimenti, e Simmons intuisce la vera natura di Aida.