Seattle, Washington. Joey Gutierrez, un neo-inumano capace di sciogliere il metallo, braccato dall'Unità di Contenimento delle Minacce Avanzate (UCMA) viene tratto in salvo da Daisy, Mack e Hunter che lo prendono sotto la custodia dello S.H.I.E.L.D. mettendolo al corrente del suo retaggio ottenendo il solo risultato di sconvolgerlo e farlo infuriare, motivo per cui Daisy decide quindi di chiedere l'aiuto di Lincoln, che nel frattempo ha deciso di costruirsi una vita normale come dottore. Nel frattempo Coulson si mette in contatto con la leader dello UCMA, Rosalind Price, nel tentativo di capire perché i suoi uomini catturino gli Inumani, dalla loro conversazione tuttavia essi capiscono che anche qualcun altro li sta cercando e uccidendo: Lash, mostruoso inumano che attacca l'ospedale in cui lavora Lincoln nel momento in cui questi viene contattato da Daisy e Mack; all'arrivo dello UCMA Lash si ritira e Daisy, prima di fare altrettanto, tenta di convincere Lincoln a tornare nello S.H.I.E.L.D., sebbene questi si dia invece alla fuga. In seguito il presidente degli Stati Uniti annuncia ufficialmente la creazione dello UCMA, una nuova organizzazione impegnata nel contenimento di possibili minacce superumane. Nel frattempo Fitz, all'ossessiva ricerca di un modo per liberare Simmons dal monolite Kree, si reca a Tangeri, Marocco, per sottrarre a dei trafficanti locali un'antica pergamena rinvenuta tempo addietro con l'artefatto e che, secondo le storie, descrive cosa sia il monolite. Una volta rientrato alla base con la pergamena tuttavia, scopre che vi è incisa una sola parola: "morte" (ebraico: מוות).

Lincoln, datosi alla macchia, viene braccato dallo UCMA che diffonde la sua foto ai principali media facendo sì che anche il vecchio amico da cui il ragazzo si è rifugiato lo tradisca dopo averlo sentito definire dal telegiornale come una "minaccia aliena". Intanto Coulson si incontra con Rosalind Price e tenta di convincerla a lasciare che sia lo S.H.I.E.L.D. a prendere in custodia Lincoln ma, nel momento in cui la donna gli rivela di essere in possesso di una foto di Daisy, per evitare che lo UCMA inizi a dare la caccia anche a lei Coulson si arrende alle condizioni di Price permettendo ai suoi uomini di catturare Lincoln, nel frattempo raggiunto da Mack e Daisy, con cui scambia un bacio prima di sfuggire nuovamente allo UCMA, la quale decide dunque di prendere Daisy al suo posto, cosa che spinge Coulson a stringere un accordo con Price mettendo l'esperienza e le risorse dello S.H.I.E.L.D. al servizio dello UCMA per catturare gli Inumani in cambio dell'incolumità della sua protetta. Nel frattempo May e Hunter si incontrano con un contatto di quest'ultimo nell'HYDRA, che li fa accedere a un circolo di lottatori clandestino in cui i vincitori si dimostrano degni di lavorare per l'HYDRA. Nel corso del combattimento Hunter affronta e uccide il suo contatto riuscendo così ad entrare nelle file dell'HYDRA. Contemporaneamente, Simmons, ancora traumatizzata dall'esperienza aliena, fatica a riadattarsi all'ambiente terrestre, motivo per cui Fitz cerca di aiutarla a tornare alla sua vecchia vita.

Lo S.H.I.E.L.D. recluta Alisha, una degli ex-residenti di Aldilà, per localizzare una coppia di Inumani non riuscendo tuttavia ad impedire che vengano brutalmente assassinati da Lash, il quale lascia nuovamente la scena del crimine indisturbato nonostante i tentativi d'inseguirlo di Mack e Daisy, che però riesce a recuperare un'email dal computer delle due vittime facendo risalire la squadra a Dwight Frye, un inumano capace di percepire la presenza dei propri simili e convinto che Lash stia compiendo una sorta di "missione divina", motivo per cui lo aiuta a trovare le sue vittime. Nel frattempo May si reca alla base per informare Coulson che Hunter sta iniziando a manifestare un'eccessiva noncuranza del pericolo nella missione in quanto accecato dal proprio risentimento verso Ward, ottenendo dal direttore di avere una maggiore copertura per l'imminente incontro tra i due. In seguito all'arresto di Frye da parte dello UCMA, Price consente a Daisy e Mack di accompagnarli alla loro base così che possano constatare il modo in cui vengono trattati i loro prigionieri inumani, nel corso del tragitto, tuttavia, Lash attacca il furgone, sconfigge con facilità tutti gli agenti presenti e uccide Frye; nonostante le ferite riportate Daisy riesce a scorgere la figura dell'essere che, prima di allontanarsi, assume le fattezze di un comune umano. Contemporaneamente Hunter viene condotto alla base dell'HYDRA dove incontra il direttore Ward e lo attacca dando inizio a uno scontro a fuoco nel corso del quale May giunge in suo soccorso permettendogli di mettere apparentemente con le spalle al muro il nemico, il quale tuttavia rivela che alcuni suoi uomini, capitanati da Werner, hanno in ostaggio Andrew e lo uccideranno qualora lui non riesca a fuggire; a tale rivelazione, nonostante May sembri intenzionata ad arrendersi, Hunter non fa una piega e spara in direzione di Ward, ferendolo alla spalla ma non riuscendo a impedirne la fuga e generando come conseguenza l'apparente morte dello psicologo per mano di Werner.

Andrew Garner, miracolosamente sopravvissuto all'attacco dell'HYDRA, viene trovato da una squadra di soccorso dello S.H.I.E.L.D. e portato al sicuro alla base mentre il giovane von Strucker riesce a fuggire e, temendo ripercussioni da parte di Ward per aver fallito la sua missione, chiede rifugio al malfamato ex-membro del Consiglio di Sicurezza Mondiale Gideon Malick. Nel frattempo Hunter viene rimosso dall'incarico di dare la caccia a Ward e May, furiosa per quanto accaduto all'ex-marito, ritorna in attività e lo sostituisce convincendo Bobbi a tornare sul campo per assisterla nell'incarico. Daisy, Mack e un annoiato Hunter, si convincono intanto che Banks, l'intimidatorio braccio destro di Price, sia Lash; motivo per il quale lo tramortiscono e gli prelevano un campione di sangue per farlo analizzare a Simmons. Tuttavia la dottoressa non rileva in lui alcun marcatore genetico inumano, contraddicendo dunque la teoria del terzetto che, però, grazie ai dati trovati sul cellulare dell'uomo, riesce a localizzare il quartier generale dello UCMA esplorandone l'interno tramite un mini-drone, scoprendo con orrore che gli Inumani catturati vengono tenuti in una sorta di animazione sospesa e che Coulson ne è stato messo al corrente da Price, la quale gli rivela di volerli curare poiché, anni prima, non è riuscita a salvare il marito dal cancro. Contemporaneamente May e Bobbi seguono le tracce di Werner von Strucker per estorcergli informazioni su Ward e riescono a localizzarlo nell'appartamento di Malick, che ha tradito il ragazzo vendendolo all'HYDRA in cambio di un favore futuro; mentre infuria la battaglia May riesce a liberare il giovane che, in fin di vita, le rivela come Andrew sia sopravvissuto al suo attacco trasformandosi in Lash.

Ward affronta Malick per scoprire dove si trova il caveau del Barone Strucker, che si dice contenga il vero potere dell'HYDRA, ma l'ex-membro del Consiglio di Sicurezza Mondiale si rifiuta di rivelargli l'informazione e incarica alcuni suoi uomini di assassinarlo; Ward però li sconfigge e li tortura fino a farsi rivelare tale informazione da loro. Coulson nel frattempo dà il via all'operazione Spotlight, con cui intende scoprire i segreti dello UCMA: mentre lui intrattiene Rosalind Price con la scusa di farle visitare la base dello S.H.I.E.L.D., Hunter e Bobbi si recano al quartier generale dell'agenzia fingendosi agenti dell'FBI mandati per investigare su una falla nella sicurezza creata tramite le competenze informatiche di Daisy; una volta giunta nel cuore della struttura, Bobbi scopre tuttavia che lo UCMA non sta cercando di curare gli Inumani bensì di crearne il maggior numero possibile. Furioso, Coulson chiede spiegazioni a Price, la quale tuttavia rivela di non sapere nulla poiché è Malick, suo collega da anni, a occuparsi dell'area scientifica; comprendendo che l'uomo è in realtà un membro dell'HYDRA, Price offre il suo aiuto allo S.H.I.E.L.D. dando a Banks le direttive necessarie a far fuggire in sicurezza Bobbi e Hunter. Contemporaneamente Ward, penetrato nel caveau di von Strucker, trova ad aspettarlo Malick che, impressionato dalle sue capacità, gli rivela che il vero scopo per cui l'HYDRA venne fondata millenni prima è riportare sulla Terra un antico e potente inumano, esiliato in tempi ancestrali sul pianeta alieno su cui è stata Simmons la quale intanto, assieme a Fitz, capisce che Will è stato mandato attraverso il portale come vittima sacrificale, e che dietro la missione Stella Lontana della NASA si nasconde la stessa HYDRA.

Coulson e Price cenano insieme a casa della donna discutendo della strategia da adottare contro Malick, tuttavia, mentre parlano, Ward uccide la donna sparandole alla gola da isolati di distanza con un fucile di precisione. Furioso, Coulson decide di occuparsi personalmente della questione interrogando ogni membro del team originale nella speranza di scoprire qualcosa su Ward che possa essere usata contro di lui, dopodiché seleziona Hunter e Bobbi per andare in missione con lui nominando Mack direttore ad interim finché non farà ritorno. Nel frattempo Fitz-Simmons si recano alla sede di quello che fu il programma Stella Lontana guidati da Banks ma finiscono per cadere in un'imboscata di Giyera, che uccide tutta la loro scorta e li porta a cospetto di Ward, il quale pur di estorcere loro le informazioni su come riportare qualcuno indietro dal pianeta alieno (Maveth) fa torturare Simmons di modo da ottenere la piena collaborazione di Fitz, che decide di accompagnare i soldati dell'HYDRA dall'altra parte del portale. Intanto Coulson rintraccia e cattura Thomas Ward per poi farlo parlare al telefono con il fratello maggiore e rintracciare la chiamata di modo da scoprire il luogo in cui si trovano lui e Malick; mentre Daisy riceve finalmente l'autorizzazione di arruolare Lincoln e Joey nella sua squadra speciale partendo immediatamente per dare man forte a Coulson, questi si fionda attraverso il portale per poter chiudere i conti con Ward, che ha deciso di guidare la spedizione di persona.