Coulson en zijn team zijn nu op zoek naar voortvluchtigen met beperkte middelen - maar dat belet hen niet de wereld te beschermen tegen krachtige en ongeziene bedreigingen. Met de nieuwe leden die ze echter nauwelijks kennen, zal S.H.I.E.L.D. ooit weer vertrouwd worden?

Lance Hunter wordt gevangen genomen door generaal Talbot, die hem tegen S.H.I.E.L.D. op probeert te zetten. Om de Obelisk uit handen van HYDRA te houden, geeft Raina S.H.I.E.L.D. Creel’s locatie door. Fitz en Mack bouwen een wapen dat Creel kan uitschakelen.

Coulson hoort van Simmons, die undercover bij HYDRA werkt, dat HYDRA Donnie Gill wil rekruteren als lid. Simmons bewijst zich genoeg voor Whitehall om haar een promotie binnen HYDRA te geven. Ondertussen krijgt Skye van Ward, die door S.H.I.E.L.D. vast wordt gehouden, nieuws over haar vader.

Na een brand in een kerk in Florida, wordt in de as een schilderij gevonden met daarop dezelfde vreemde tekens die Garrett vlak voor zijn dood overal op tekende; en iets waar Coulson ook door geplaagd wordt. Coulson en May gaan undercover naar een veiling om het schilderij te bemachtigen. Talbot en Agent 33 zijn daar ook, en bemachtigen het schilderij eerder. Coulson stemt toe om Talbot te ontmoeten maar niets blijkt te lopen zoals ze willen!

Raina ontdekt dat Simmons undercover werkt bij HYDRA. Ze zoekt contact met Coulson en dreigt Simmons te ontmaskeren. Coulson weigert! Wanneer Skye de buitenaardse tekens die Coulson heeft getekend ziet, herkent ze wat het moet voorstellen: Skye’s vader, beseffend dat S.H.I.E.L.D. tussen hem en zijn dochter in staat.

Coulson's drang om te willen tekenen wordt alsmaar sterker. Wanneer een andere patiënt van Project T.A.H.I.T.I. wordt vermoord, en blijkt dat haar lichaam vol is gekerfd met de symbolen, besluit Coulson om andere patiënten van Project T.A.H.I.T.I. die de GH–325 kregen toegediend te vinden. Ondertussen is Ward op de vlucht voor zowel S.H.I.E.L.D. als HYDRA, en maakt plannen om zijn broer op te zoeken.

S.H.I.E.L.D. ontdekt dat Whitehall in werkelijkheid Reichardt heet, en een nazi-wetenschapper was die experimenten deed met de obelisk, voordat de SSR hem arresteerde. Ondertussen spoort Coulson de plaats van de kaart op. Ook krijg hij bezoek van Skye’s vader, die hem meer vertelt over de Obelisk, die hij de "Diviner" noemt. En hij wil wraak op Whitehall voor iets uit het verleden.

Na de dood van Triplett zoekt Coulson een manier om terug te slaan tegen Hydra. In San Juan laat S.H.I.E.L.D. de buitenaardse stad overstromen, maar niet voordat een getransformeerde Raina, die er nu monsterlijk uitziet, ontsnapt. Wanneer Cal haar de rug toekeert en haar eraan herinnert dat ze nu heeft wat ze wilde, probeert Raina zelfmoord te plegen, maar ze wordt meegenomen door Gordon, die kan teleporteren. Fitz en Skye realiseren zich dat Skye ook getransformeerd is. Fitz besluit haar geheim te bewaren en verbergt de waarheid voor de rest van het team.

Op aanbeveling van Garner haalt Coulson Skye uit actieve dienst en laat haar achter op een schuilplaats met handschoenen die ontworpen zijn om haar te helpen haar krachten te onderdrukken. Ward en Agent 33 sporen de man op die het masker van Agent 33 heeft gemaakt. Hij repareert haar masker zodat ze haar oorspronkelijke gezicht weer aan kan nemen en haar uiterlijk naar believen kan veranderen. Hiermee infiltreren ze Talbots basis en halen Bakshi uit de gevangenis. Van Bakshi leren ze over Agent 33's leven voordat hij haar hersenspoelde. Mack stelt Hunter voor aan Robert Gonzales en de leiders van "het echte S.H.I.E.L.D."

Daisy gaat samen werken met een onwaarschijnlijke partner en ondertussen bereidt Aida zich voor om haar ultieme eindspel in werking te laten treden.