Wanneer hij plots ten prooi valt aan geheimzinnige angstaanvallen, stemt Tony Soprano, hoofd van een maffiafamilie uit New Jersey, erin toe om in therapie te gaan. Naarmate hij zich meer openstelt voor zijn psychiater, Dr. Jennifer Melfi, onthult Tony details over zijn problemen aan het thuisfront. Vooral de relatie met zijn vrouw Carmela, zijn kinderen Meadow en Anthony Jr. zijn Uncle Junior en zijn dominante moeder Livia, blijken voor de nodige stress te zorgen.

Terwijl Jackie Aprile, het hoofd van de clan, zijn strijd met kanker aan het verliezen is, zet Tony zich schrap voor een machtsstrijd met Uncle Junior. Christopher en zijn zakenpartner Brendan steken zichzelf in nesten door een vrachtwagen met dvd-spelers te kapen. De moeder van Tony, Livia, laat zich eindelijk vermurwen om haar intrek te nemen in een bejaardentehuis. Big Pussy en Paulie Walnuts worden op pad gestuurd om een gestolen auto op te sporen.

Mikey Palmice, een handlanger van Uncle Junior, bindt de kat de bel aan wanneer hij Junior wil laten geloven dat Tony binnenkort de leiding over de familie zal opeisen. Intussen moeten Tony, Paulie en Silvio komaf maken met Hassidische gezinsperikelen.

Het gaat van kwaad naar erger met de gezondheid van Jackie Aprile, wat Tony ertoe noopt om een moeilijke knoop door te hakken. Intussen ontdekt Anthony Jr. de ware toedracht in verband met de bedrijfsactiviteiten van zijn vader. De term "vuilnisverwerking" krijgt meteen een heel andere bijklank. Tony doet een beroep op de diensten van een gore politie-inspecteur om de achtergrond van Dr. Melfi uit te spitten.

Tony rijdt met zijn dochter Meadow naar Maine om er voorbereidende gesprekken te voeren voor haar toelating tot de universiteit. Maar onderweg meent hij een man gezien te hebben die de maffia verklikt heeft en nu ondergedoken leeft. Aan het thuisfront laat Carmela zich gewillig troosten door Eerwaarde Phil.

Op aanraden van Tony wordt Junior na de dood van Jackie aangesteld tot hoofd van de familie. Tijdens een van zijn therapiesessies verrast Tony zijn psychiater, Dr. Melfi, met een bekentenis. Sinds zijn libido onder het nulpunt is gezakt, komen Carmela en Irina, zijn maîtresse, nauwelijks nog aan hun trekken.

Wanneer Anthony Jr. tijdelijk van school gestuurd wordt omdat hij het erg bont heeft gemaakt, begint een bezorgde Tony zich af te vragen of het misschien zijn slechte invloed is die aan de basis ligt van het ongeoorloofde gedrag van zijn zoon.

Wanneer het gerucht zich verspreidt dat de FBI werk gaat maken van haar zaak tegen de Soprano's is het alle hens aan dek om het huis "misdaadvrij" te maken. Christopher sukkelt in een depressie wanneer zijn naam niet eens op de verdachtenlijst voorkomt en hij neemt enkele onzalige beslissingen. Livia licht Junior in over de therapie van Tony.

Uncle Junior geniet van een romantisch rendez-voustje in Boca met zijn vriendin Bobbi, maar wat hij niet beseft is dat ze in het schoonheidssalon heeft zitten opscheppen over zijn orale vaardigheden. Intussen ontstaat er een controverse wanneer Meadows voetbalcoach aankondigt dat hij de school verlaat.

Christopher en Adrianna gaan in zee met een bekende gangsta rapper. Die beweert dat Hesh royalties op zak heeft gestoken die eigenlijk toekwamen aan een neef die lang geleden verschillende hits scoorde. Tony speelt intussen een partijtje golf met Cusamano en zijn kleinburgerlijke vriendjes.

Nadat Jimmy en Pussy gearresteerd werden tijdens een inval van de FBI, vertelt Makazian aan een verbijsterde Tony dat het niet ondenkbaar is dat Pussy afluisterapparatuur droeg. Tony stuurt Paulie erop uit om te achterhalen of zijn bewering klopt. Achteraf verneemt Tony dat Makazian wellicht probeert om Pussy erin te luizen omdat hij zelf gokschulden bij hem heeft.

Een stelletje huurmoordenaars trekt op pad om Tony uit de weg te ruimen. Die ziet zijn depressie plots als sneeuw voor de zon verdwijnen wanneer hij kennis maakt met Isabella, een beeldschone Italiaanse studente die in het kader van een uitwisselingsprogramma bij zijn buren verblijft.

Na de mislukte poging om hem uit de weg te ruimen, maakt Tony zich op voor wraakacties tegen de daders. Wie beschrijft zijn verbijstering wanneer hij ontdekt dat zijn eigen moeder en oom achter de aanslag zaten? Junior probeert het hazepad te kiezen wanneer hij vermoedt dat Tony het op hem gemunt heeft, maar de FBI komt tussenbeide vooraleer Junior kan verdwijnen. Livia zet Artie op tegen Tony in een ultieme poging om haar vel te redden. Carmela zegt Eerwaarde Phil eindelijk waar het op staat.